血腦屏障與癲癇相關性的研究進展

曲 揚,丁 婧,趙琳琳,張驚宇

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院 神經內科，黑龍江 哈爾濱150001)

癲癇 (Epilepsy)，是腦部神經元突發性高度同步化放電而導致的腦部功能障礙的一種臨床綜合征。據最新統計，我國癲癇發病的總患病率為7‰，且在1年內發生癲癇發作的癲癇患者率為4.6‰，這意味著我國活動性癲癇患者約達500-600萬人次，且每年以40萬人次的速度增加，并成為我國神經系統疾病中第二大常見性疾病[1]。癲癇的發病機制較為復雜，一般認為是由中樞神經系統的穩態失衡而導致其發作，而血腦屏障(Blood Brain Barrier,BBB)作為維持中樞神經系統正常生理功能的重要環節，可在血漿與腦細胞間由腦毛細血管壁及神經膠質細胞形成一種屏障，以阻礙異生物質由血液進入腦組織[2]。本文即對血腦屏障與癲癇的相關性研究進行總結與綜述，以期為癲癇的進一步研究提供理論基礎。

1 癲癇引起血腦屏障的損傷

Cornford在1986年首次提出癲癇的發作可能導致BBB功能的改變，隨后亦指出在癲癇發作時可伴隨著毛細血管基底膜增厚以及血管內皮細胞胞飲作用的增強等血腦屏障的變化。Zuzanna等[3]經研究表明，在激發急性癲癇模型導致癲癇持續狀態發生之后，可見其血腦屏障的通透性增加，且在4-24 h間其血腦屏障的通透性達到極點，這說明癲癇的持續發作可對血腦屏障造成一定的影響。經研究亦表明[4]，當誘導模型小鼠發生癲癇持續狀態后，BBB的通透性亦隨著時間的變化而變化，且在24 h時其變化最為顯著，同時指出髓過氧化物酶可通過調節BBB的通透性參與自發性復發性癲癇的發生，說明癲癇的持續發作對血腦屏障造成損傷的同時，亦可通過對血腦屏障的調節而參與癲癇的發生。復有研究表明[5]，以干濕重法顯示癲癇大鼠模型致癇后24 h的腦含水量較正常對照組顯著增加，經伊文思藍法顯示結果可見致癇大鼠腦內的EB滲透程度亦較正常對照組顯著增加，說明致癇大鼠的急性發作時有血腦屏障破壞的存在。亦有研究表明[6]，與正常對照組比較，癲癇模型大鼠伊文思藍滲出以及大腦含水量均顯著增加，同時海馬CA1、CA3、DH區可見大量連續分布的FJB陽性神經元，說明在大鼠癲癇持續狀態的模型中，其致癇后可引起急性期的血腦屏障的破壞。

2 血腦屏障損傷誘發癲癇發作

在過去的研究中認為血腦屏障的損傷是由中樞神經系統疾病(如癲癇)所致，但經近年來的研究發現，血腦屏障的損傷亦可能是導致癲癇發作的因素之一。有研究指出[7]血腦屏障的損傷可激活轉化生長因子β信號通路，并在繼發性癲癇的發生與發展中具有著重要的意義。復有研究指出[8]血腦屏障的損傷可引起血清白蛋白的外滲并進入腦組織，進而引起膠質細胞激活和增生，并與血腦屏障的開放程度呈正比，并使得星形膠質細胞神經的興奮性提升，終而導致癲癇的發生，說明血腦屏障的損傷為引發癲癇發作的誘因之一。通過實驗表明[9]，Jagged1-Notch/Akt信號通路可有效調控星形膠質細胞和血管內皮細胞之間的相互作用，以此引發血腦屏障功能的失調并導致顳葉癲癇的發生，說明血腦屏障功能的失調引起顳葉癲癇的機制較明確。亦有相關研究總結指出[10]，對模型大鼠海馬區血腦屏障進行破壞，可導致星形膠質細胞炎癥的發生，而將血腦屏障損傷后的腦部暴露于清蛋白環境下，可導致神經系統過度興奮以及癲癇發作閾值的下調，說明血腦屏障結構與功能的損傷對癲癇的發生具有一定的影響。

3 血腦屏障損傷與癲癇發作機制相關性

3.1 血腦屏障上蛋白與癲癇相關性

有研究表明[11]，血腦屏障內皮細胞中存在大量的ABC外排轉運蛋白，可有效抑制物質通過血腦屏障而維持中樞神經系統的穩態，但此類蛋白無法區分物質的性質，可將治療藥物亦限制于血腦屏障之外，因此，此類藥物外排蛋白如P-gp、BCRP、MRP等均可導致難治性癲癇的發生。復有實驗表明[12]，以10 μg/kg的KA誘導實驗小鼠可見明顯的癲癇發作，且在其海馬CA3區可觀察到明顯的神經細胞損傷，而在誘導的6-72 h之間，血腦屏障緊密連接蛋白ZO-1和Claudin-5亦逐步上升，并顯著高于對照組，這說明血腦屏障緊密連接蛋白在早期短暫性的增加，可能與癲癇小鼠海馬CA3區的神經元損傷密切相關。亦有研究表明[13]，BBB上P-糖蛋白亦為血腦屏障的保護者，其可有效組織親脂類物質進入血腦屏障，同時亦指出P-糖蛋白的過表達同時可抑制抗癲癇藥物的吸收，進而導致耐藥性癲癇的發生，而在體外實驗亦有結果表明P-糖蛋白的功能受到限制，這也說明血腦屏障上P-糖蛋白作用的發揮還需要中樞神經系統的內環境，由此推斷內環境的破壞亦可通過影響血腦屏障上P-糖蛋白而對癲癇發作產生影響。經研究表明[14]，BBB破壞后所引起的血清白蛋白的外滲亦可能是癲癇發作的重要因素，且有實驗表明外傷或癲癇持續狀態后，血液中含有大量的白蛋白均可透過BBB而出現在腦實質中，這就說明血腦屏障白蛋白的外滲可導致癲癇的發作。

3.2 炎癥對血腦屏障損傷及癲癇相關性

癲癇發作之后，白介素因子、腫瘤壞死因子、細胞因子以及粘附分子等均可呈現不同程度的高表達，而這些因子亦對血腦屏障均具有損害的作用[15]。同時，血腦屏障的破壞亦可導致腦組織暴露于免疫系統之中，進而生成抗腦組織抗體以對腦組織起到破壞作用，并產生嚴重的炎癥反應，進而增加神經元的興奮性，最終導致癲癇的發作[14]。Kim等[16]則指出，TNF-α-ET-1-e NOS/NADPH氧化酶途徑可引起內皮細胞與星形膠質細胞的相互作用而發生BBB功能障礙，進而導致血源性的腦水腫，并最終引發癲癇的發生，這說明炎癥途徑可通過損害BBB而導致癲癇的發生。經實驗表明[17]，體外培養的癲癇樣放電海馬組織模型的TLR4、MyD88、IL-1β、IL-6 mRNA表達均有所提升，且TLR4和MyD88的蛋白表達亦有所提升,并與時間呈正比，這說明體外培養的癲癇樣放電海馬組織可通過TLR4-MyD88信號通路而增加炎癥因子的表達，進而導致癲癇的發生。

4 總結與展望

癲癇為腦部神經元異常放電所引起的陣發性或非陣發性大腦功能障礙性疾病，其具有發作性、短暫性、刻板性的臨床特點。癲癇是由遺傳因素、腦內致癇性病理改變以及促發因素三方面相互作用而發病，且任何一個單獨的因素均不可誘發癲癇的發生。血腦屏障是由腦內毛細血管內皮細胞和包繞于腦外層的血管基膜以及星形膠質細胞終足而成，其中在內皮細胞之間可經連接復合體(如緊密連接和粘附連接)而連接，進而形成一個完整的環，同時緊密連接亦可保證內皮細胞高電阻以及細胞旁途徑的低滲透，進而確保了血腦屏障的正常功能。

經實驗研究表明，癲癇的發作可顯著增加血腦屏障的通透性，進而導致血腦屏障的損傷；同時血腦屏障的損傷亦可破壞中樞神經系統的穩態而導致癲癇的發生與發展。同時亦有研究表明，血腦屏障上的蛋白如外排蛋白及P-糖蛋白均可對血腦屏障起到一定的保護作用，使得異物質無法通過血腦屏障，與此同時亦可將抗癲癇相關藥物排斥于血腦屏障之外，進而導致難治性癲癇以及耐藥性癲癇的發生，而炎癥等因素亦可導致血腦屏障的損傷，受損的血腦屏障亦可引起大量的白蛋白以及炎癥因子滲入腦實質，并破壞中樞神經系統的穩態而引起癲癇的發生。因此，本文對血腦屏障與癲癇相關性的研究進展進行總結與綜述，以期為癲癇的預防與治療提供更新與更全面的理論基礎。