供者來源嵌合抗原受體T細胞治療造血干細胞移植后復發患者的毒性觀察及護理

孫菲菲 張會娟 解文君 金京京 楊棟林

(中國醫學科學院血液病醫院 中國醫學科學院血液學研究所 實驗血液學國家重點研究室 國家血液臨床醫學研究中心，天津 300020)

造血干細胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是治療惡性血液病的有效手段。然而白血病復發是異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)失敗的主要原因之一，且復發患者的治療選擇有限。供者淋巴細胞輸注(DLI)、靶向藥物、化療及免疫調節治療是復發防治的主要措施[1],但對于急性淋巴白血病(ALL)來說，預后往往不佳。近年來，嵌合抗原受體(CAR)T 細胞治療的應用為惡性血液病難治復發患者帶來了希望，尤其是CD19-CAR-T 細胞治療在急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)治療中療效最明顯，但供者來源CAR-T細胞治療allo-HSCT后復發且經化療及DLI無效的B-ALL患者國內少有報道。2017年7月-2018年12月我科對136例接受allo-HSCT中7例復發且經化療及DLI無效的B-ALL患者實施供者來源CAR-T細胞治療，取得了較好療效。現報告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組7例患者中，男2例，女5例；中位年齡44歲；單倍體移植1例，全相合移植6例；分子學復發4例，血液學復發3例，其中1例伴有髓外復發；移植后復發中位時間為28個月。在CAR-T細胞治療前2例接受DLI+化療，2例接受DLI治療，1例接受化療，1例接受DLI+靶向治療。本組7例行FCA(氟達拉濱+環磷酰胺+阿糖胞苷)化療預處理后，采用連續2 d、分次輸注供者來源CAR-T細胞(40%、60%)。

1.2結果 根據Lee等[2]的細胞因子釋放綜合征(Cytokine release syndrome,CRS)分級，本組7例患者中4例出現CRSI級，2例CRS II級，1例CRS III級；2例CAR-T細胞相關腦病綜合征(CAR-T Cell associated encephalopathy syndrome,CRES)I級，1例CRES IV級。經過積極對癥治療和精心的護理，病情得到了完全緩解，未發生移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease,GVHD)。

2 護理

2.1制定護理計劃 (1)CAR-T細胞治療日程表：包括化療預處理方案、CAR-T細胞輸注日期、留取各項化驗的時間等。(2)護理觀察記錄表：包括日期、時間、生命體征、化驗相關數值、癥狀觀察及處理等。(3)書寫記錄表：每天重復寫一句自己喜歡的簡短的話，并簽名。(4)細胞復蘇輸注操作流程：包括物品準備、交接核對內容、細胞復蘇要求和輸注要求等。(5)根據MD安德森癌癥中心研發的CARTOX-10工具[3]進行神經毒性評估。對正確執行的下列各項任務各分配1分：確定年份、月份、城市、醫院和國家總理(共5分)；命名3個對象，例如，時間、筆、手機(最高3分)；寫標準句子(1分)；從100倒數到10(1分)。正常的認知功能由總分10來定義。

2.2CAR-T細胞輸注前護理 回輸前20 min，預防性給予對乙酰氨基酚500 mg及非那根25 mg口服，予心電監護、血壓及血氧飽和度監測。備好水浴箱，復蘇溫度設定為37 ℃，并備齊搶救儀器和藥品。

2.3CAR-T細胞輸注時護理 CAR-T細胞復蘇前請檢查輸液袋是否完整有無破損，在37 ℃條件下使用水浴方法解凍，此過程不超過3 min，處于室溫(20～25 ℃)，應在30 min內輸注。輸注時使用雙頭輸血器，初始滴速為40滴/min，觀察無不良反應3 min后將滴速調至100滴/min，輸注完畢用時超過10 min，并予生理鹽水沖洗細胞液袋3次。輸注過程中，患者可感覺到呼吸似有大蒜味，囑患者張口呼吸。因防凍液二甲基亞砜輸入體內后可被血液稀釋，然后大部分從肺呼出[4]。密切觀察患者生命體征、尿量及顏色。一旦患者出現畏寒、寒戰，避免使用激素，以免影響CAR-T細胞在體內的植入。

2.4CRS的護理 CRS是較為常見的急性不良反應，其發生機制是CAR-T細胞的激活導致許多免疫細胞產生大量細胞因子，導致系統性炎癥反應升高。臨床癥狀表現為發熱、肌痛、疲勞、低血壓、呼吸衰竭、凝血障礙和多器官系統衰竭等[5]。典型發病時間2～3 d，持續時間7～8 d。

2.4.1發熱的護理 2例患者出現發熱的中位時間4 d(2～6 d),峰值的中位時間為5.5 d(4～7 d)，體溫峰值為38～39.9 ℃，持續發熱的中位時間為4.5 d(4～5 d)。予退熱藥物及物理降溫后，體溫可降至正常。5例患者出現發熱的中位時間2 d(1～3 d),峰值的中位時間為3 d(3～6 d)，發熱峰值為39.2～40.4 ℃，持續發熱的中位時間為4 d(4～8 d)。7例患者分別給予布洛芬、鹽酸丙帕他莫及冬眠合劑等退熱治療，其中6例予托珠單抗治療后12～24 h，體溫逐漸降至正常。注意應用托珠單抗與血制品輸注應間隔至少2 h。

2.4.2低血壓的護理 2例患者出現低血壓的中位時間為3.5 d，血壓68～84/27～49 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)。建立兩組靜脈通路，并予去甲腎上腺素泵滴；每15 min進行血壓監測，根據血壓值，遵醫囑實時調節藥物滴速；注意觀察患者有無情緒、肢體末梢循環及尿量的變化。

2.4.3感染的護理 1例患者輸注后9 d出現腹脹、腹部壓痛及反跳痛陽性，尿淀粉酶681.7 U/L(≤420 U/L)，血淀粉酶395 U/L(35～135 U/L)，脂肪酶351.1 U/L(<67 U/L)，診斷為胰腺炎。予禁食，奧曲肽持續泵入24 h后，腹痛明顯好轉。3例輸注后中位時間5 d出現肺感染、心包積液、胸腔積液。其中2例咳嗽咳痰，無憋喘癥狀，血氧飽和度(SPO2)92%～95%，予鼻導管氧氣吸入3 L/min，抗真菌治療，12 h后SPO2穩定在96%～99%。1例伴髓外復發患者表現為胸悶憋氣、腹痛腹脹及全腹壓痛，床旁B超示右側胸腔積液最大深度約8.0 cm,予胸腔穿刺引流。同時出現腸梗阻，予胃腸減壓和禁食水，予甲強龍液體輸入。予面罩吸氧3～5 L/min，紅霉素軟膏涂抹鼻腔2次/d；每小時觀察引流管是否通暢、有無打折及脫出；觀察引流液的性質、顏色及量；每日更換引流袋及胃腸減壓；每周予胸腔穿刺處換藥1次；加強腸外營養對癥支持治療。

2.5CRES的護理 其發生機制尚不明確，可能與CAR-T細胞對隱性中樞神經系統抗原的識別和脫靶細胞毒性有關[5]。臨床癥狀包括頭痛、癲癇發作、譫妄、焦慮、震顫和書寫能力受損、失語、意識減退甚至昏迷伴腦水腫。CRES發病的時間為輸注后4～6 d，持續時間為14～17 d。本組1例患者于輸注后5 d，高熱控制后出現短暫的反應遲鈍、手顫、書寫能力和記憶力下降，CARTOX-10評分為7分，予葡萄糖酸鈣液體及硫酸鎂液體輸入，15 min后癥狀逐漸消失。1例患者于輸注后4 d出現反應遲鈍及吐字不清，伴隨高熱及低血壓等CRS表現，CARTOX-10評分為8分，予托珠單抗輸注后癥狀消失。1例髓外復發患者于輸注后17 d出現意識障礙，CARTOX-10評分為1分，表現為情緒躁動、語不達意、記憶力、計算力、定向力減退及書寫障礙，每8 h予地塞米松10 mg對癥治療，其可透過血腦屏障控制CRES。每小時觀察患者意識、瞳孔變化，并做好詳細記錄；加用床檔保護，并簽署保護性約束知情同意書；CARTOX-10評估2次/d，每班查看書寫記錄中字體有無變化；每2 h協助患者變換體位1次，觀察皮膚情況；觀察患者應用鎮靜藥物后的反應；詳細記錄24 h出入量。地塞米松應用36 h后，患者意識、認知能力基本恢復正常，書寫能力4 d后恢復。

2.6血細胞減少癥的護理 化療預治療可引起血細胞減少，Brudno等[6]指出未接受化療的患者在CAR T細胞輸注后也經歷了血細胞減少，證明CAR-T細胞通過細胞因子介導的機制或其他機制引起骨髓抑制。本組4例中性粒細胞(ANC)≥0.5×109/L中位時間28 d，血紅蛋白(HGB)≥80 g/L中位時間32 d，血小板(PLT)≥20×109/L中位時間26 d。每周4次檢驗血常規；ANC<0.5×109/L，予粒細胞集落刺激因子皮下注射；HGB≤80 g/L和PLT≤20×109/L時予輸入過濾+照射血制品。本組患者均接受過氟達拉濱的治療，氟達拉濱是一種強大的免疫阻斷藥物，為防止輸血相關移植物抗宿主病(TA-GVHD)的發生，輸入的成分血必須是經過輻照的[7]。

2.7安全護理 本組7例患者乏力明顯，均簽署預防跌倒、墜床告知書，進行跌倒墜床評估，評分為35～45分，為中、重度風險。≥45分每周評估2次，<45分每周評估1次。指導患者改變體位遵守“三部曲”：即平躺30 s、坐起30 s、站立30 s、再行走。排便及坐浴時應在床旁，站起時雙手支撐床沿。濕性拖地后避免不必要的走動。每日進行PICC評估，觀察穿刺點有無紅、腫、熱、痛，貼膜有無卷邊、潮濕、松動，并填寫PICC導管監測記錄表，必要時予進行換藥。

2.8心理護理 allo-HSCT后復發且對CAR-T細胞治療相關知識的缺乏，增加了患者及家屬的心理負擔。應做到主動關心體貼，盡可能滿足患者的需求。認真聽取患者提出的疑問，給予耐心解答；并詳細講解治療過程，治療后的不良反應及應對措施，消除其顧慮，使其能夠積極配合；介紹以往成功案例，鼓勵患者之間的溝通交流，增強其信心。

3 小結

白血病患者接受allo-HSCT后疾病復發、進展是導致患者死亡的主要因素。Kochenderfer等[8]研究結果表明，對接受同種allo-HSCT后的患者注射供體來源CAR-T細胞，可能成為一種有應用前景的治療HSCT后殘留病灶的方法。本組7例allo-HSCT后B-ALL復發且經化療及DLI無效患者實施供者來源CAR-T細胞治療后病情得到了完全緩解，未發生GVHD。隨著CAR-T細胞的功能、實用性及安全性不斷提升，其在惡性血液腫瘤治療的應用范圍也越來越廣泛，但CAR-T細胞治療的相關毒性CRS、CRES癥狀具有多樣性、多變性的特點，在臨床上如何減輕相關毒性造成的不良后果，提高細胞療法的效益，進而對護理工作提出了更高的要求。因此細心的觀察、準確的評估、及時識別、及時對癥治療及采取針對性的護理措施就至關重要。規范統一的免疫治療相關的護理流程及標準會為CAR-T細胞治療的順利完成奠定基礎。