改良法內鏡下黏膜切除術在直腸神經內分泌腫瘤治療中的應用

陳 朔，杜時雨

（中日友好醫(yī)院 消化科，北京 100029）

神經內分泌腫瘤 （neuroendocrine neoplasms，NENs），是一類起源于肽能神經元和神經內分泌細胞，從表現為惰性、緩慢生長的低度惡性到高轉移性等明顯惡性的異質性腫瘤。隨著結腸鏡檢查的普及，直腸NENs 檢出率不斷升高[1]。直腸NENs 內鏡下通常表現為廣基的半球形或甜面圈樣隆起，表面黏膜光滑。2016年歐洲NENs 學會（ENENS） 在結直腸NENs 指南的更新中提出對于G1 或G2級直腸NENs，若病變直徑＜10mm 且未侵及固有肌層，可選擇內鏡下切除[2]。中國臨床腫瘤學會（CSCO）于2016年發(fā)表的《中國胃腸胰NENs 專家共識》提出，對于直徑＜2cm的直腸NENs 建議先超聲內鏡檢查，明確腫瘤侵犯深度，再決定是否經肛門或內鏡下行局部切除[3]。在內鏡下切除直腸NENs 的術式中，常規(guī)內鏡下息肉切除術或傳統(tǒng)內鏡下黏膜切除術 （conventional endoscopic mucosa resection，c-EMR）等方式難以達到病變的完整切除。內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）雖然可以保證較高的病變完整切除率，但其操作難度大、手術時間長、并發(fā)癥發(fā)生率高。而改良法EMR 既具有操作相對簡單、手術時間短的優(yōu)勢，同時也能達到與ESD 相當的病變完整切除率，因而廣泛應用于體積較小的直腸NENs 的內鏡下切除[4]。目前常用的改良法EMR 包括透明帽輔助法內鏡下黏膜切除術（EMR using a cap，EMR-C）、套扎法內鏡下黏膜切除術（EMR with a ligation device，EMR-L）、環(huán)周預切開法內鏡下黏膜切除術（EMR with circumferential incision，EMR-CI）、雙通道內鏡下黏膜切除術（ewo-channel EMR，TC-EMR）[5]。本文就改良法EMR 在直腸NENs 治療中的應用作一綜述。

1 透明帽輔助法內鏡下黏膜切除術（EMR-C）

EMR-C 的一般操作步驟為黏膜下注射使病變抬舉，將透明帽固定于內鏡前端，將電切圈套器套于透明帽外壁，或將電切圈套器張開使其在透明帽頭端內貼壁成環(huán)，然后將病變吸引至透明帽中，最后圈套后電切除病變。在應用EMR-C 治療直腸NENs 方面，首先由Imada 等于1997年報道了應用內徑16mm 的透明帽切除8 例直徑＜10mm 的直腸NENs，病理證實所有患者均達到了組織學完全切除，且在平均13.3 個月的隨訪中無復發(fā)及轉移的情況發(fā)生[6]。Nagai 等將EMR-C 與c-EMR 進行了回顧性的對照研究，結果表明EMR-C 在組織學完全切除率方面顯著優(yōu)于c-EMR（100% vs 37.5%，P＜0.05）[7]?；谏鲜鲅芯恐蠩MR-C 令人滿意的組織學完全切除率，Jeon 等進一步將EMR-C 應用于初次c-EMR 切除直腸NENs 遺留殘留病變的補救性治療，也取得了理想的治療效果[8]。而Zhao等將EMR-C 同時與ESD、c-EMR 兩種術式進行了對照研究[9]。研究分析了30 例直徑＜10mm 的直腸NENs 內鏡下治療的數據（EMR-C、ESD 及c-EMR 各10 例）。在標本切緣方面，c-EMR 組有2 例患者的標本切緣陽性，而EMR-C及ESD 組患者均未發(fā)現殘留的病變。在手術時間方面，ESD 所需時間為c-EMR 及EMR-C 的3～4 倍。因此Zhao等認為，相較于c-EMR 及ESD，EMR-C 可能為切除直徑＜10mm 的直腸NENs 的最佳方法，同時強調進行EMR-C 操作時應根據病變的大小選擇相應規(guī)格的透明帽。Park 等納入116 例直腸NENs 患者進行了多種術式的比較研究，同樣得出與Jeon 等相似的結論[10]。

與上述研究中直腸NENs 大小的納入標準不同，Wang等對比了EMR-C 和ESD 在治療直徑7～16mm 的直腸NENs 方面的有效性和安全性[11]，結果表明EMR-C 的組織學完全切除率顯著低于ESD（70% vs 100%，P=0.023）。因此Wang 等認為相較于EMR-C，ESD 是切除直徑7～16mm直腸NENs 的更理想的術式。然而筆者認為此項研究中直腸NENs 大小的納入標準過于寬泛，限于透明帽的內徑，較大的直腸NENs 不可避免的存在透明帽吸引不完全的情況，從而造成病變的組織學完全切除率下降。而Yang 等提出為了保證EMR-C 在組織學上完全切除直腸NENs，病變的最大直徑加4mm 應不超過透明帽的內徑。Yang 等以其所在的內鏡中心為例，其現有的最大透明帽內徑為13mm，因此應用EMR-C切除的直腸NENs 限于9mm 以下，而直徑≥9mm 的直腸NENs 則應考慮ESD 等其他方式切除[12]。筆者更加贊同Yang 等的觀點，在目前的指南和共識的框架下，各家內鏡中心應根據自己實際的內鏡技術和內鏡設備情況進一步制定相應的診療規(guī)范。

最近Zhang 等報道了一種改進的EMR-C 術式治療直腸NENs 病變——EMR-C 聯(lián)合尼龍繩結扎法[13]。此法在常規(guī)EMR-C 操作完成后，再次吸引病變創(chuàng)面并用尼龍繩結扎，所結扎的組織隨著逐漸缺血壞死而脫落，從而進一步避免病變切緣的腫瘤組織殘留，同時進一步減少術中及術后出血的風險。

2 套扎法內鏡下黏膜切除術（EMR-L）

EMR-L 的一般操作步驟為黏膜下注射將病變抬舉，用套扎器吸引病變并釋放皮圈套扎病變根部，最后用電切圈套器圈套病變根部切除病變。1999年Berkelhammer 等首先報道了應用EMR-L 治療直腸NENs：4 例直徑3～8mm的直腸NENs 患者接受EMR-L 治療，術后切緣干凈，術中及術后無并發(fā)癥發(fā)生[14]。Ono 等將EMR-L 與c-EMR 或息肉切除法在切除直腸NENs 方面進行了對照研究，結果表明EMR-L 在病變的組織學完全切除率及垂直切緣邊距方面顯著優(yōu)于c-EMR 法及息肉切除法，同時EMR-L 法無并發(fā)癥發(fā)生[15]。此后Mashimo 等通過分析61 例EMR-L 切除直腸NENs 的病例得出，EMR-L 對位于下段直腸的NENs可獲得更高的完整切除率[16]。

近年來有研究進一步將EMR-L 與ESD 在治療直徑＜10mm 的直腸NENs 方面進行了對照研究。Niimi 等回顧性總結了11 例EMR-L 和13 例ESD 患者的資料，研究表明EMR-L 在手術時間及住院日方面較ESD 顯著性降低，而在病變整塊切除率、 組織學完全切除率方面與ESD 無統(tǒng)計學差異，因此EMR-L 在切除直徑＜10mm 的直腸NENs上更具 優(yōu)勢[17]。Lim 等也 對66 例EMR-L 和16 例ESD 患者進行了類似研究[18]。不同與上述2 項研究，此研究表明，EMR-L 不僅在手術時間上較ESD 有顯著優(yōu)勢，而且在組織學完全切除率方面EMR-L 顯著高于ESD。對病變標本切緣進一步分析發(fā)現，EMR-L 標本的基底切緣陽性率顯著高于ESD 標本。同時，在切緣距腫瘤組織水平邊距和垂直邊距方面，EMR-L 較ESD 可獲得更寬的水平邊距和更深的垂直邊距。筆者認為此研究進一步證明，EMR-L 是一種安全而有效的切除直腸NENs 的方法。尤其是隨著皮圈套扎等內鏡裝置的不斷改進，EMR-L 在切除直徑較小的直腸NENs 方面可能達到甚至超出ESD 的治療效果。然而，與EMR-C 類似，EMR-L 的應用也受到套扎帽內徑的限制，直徑過大的直腸NENs 不宜選擇此種術式。

3 環(huán)周預切開法內鏡下黏膜切除術（EMR-CI）

EMR-CI 的一般操作步驟為沿病變外側環(huán)周狀標記，黏膜下注射使病變隆起，以高頻電刀沿標記外環(huán)周狀切開表層黏膜，最后用電切圈套器完整套住病變后進行切除。2014年Huang 等首先對EMR-CI 切除直腸NENs 進行了報道[19]。此研究將59 例直徑≤15mm 的直腸NENs 患者隨機分配接受EMR-CI 或EMR-C 治療。研究發(fā)現兩者在病變整塊切除率、并發(fā)癥發(fā)生率、手術時間及術后復發(fā)率等方面無統(tǒng)計學差異，而EMR-CI 在組織學完全切除率方面顯著優(yōu)于EMR-C（96.7% vs 82.14%，P=0.043），因此認為在切除直徑≤15mm 的直腸NENs 時優(yōu)先選擇EMR-CI，同時提出切除直徑＞15mm 的直腸NENs 時應選擇ESD 等其他方式切除。但筆者認為，此研究EMR-C 所用透明帽內徑為12mm，切除10mm 以上的直腸NENs 難免會導致切緣不凈的情況，若應用更大規(guī)格的透明帽操作可能會進一步提高EMR-C 的切除率。

更多學者將EMR-CI 與ESD 進行了對照研究。Cheung 等總結了33 例直徑＜10mm 的直腸NENs 患者的資料（EMR-CI 組16 例、ESD 組17 例）[20]。研究表明EMRCI 在手術時間上較ESD 顯著性降低，而在病變整塊切除率、組織學完全切除率、并發(fā)癥發(fā)生率及隨訪結果方面與ESD 無明顯統(tǒng)計學差異，因此EMR-CI 在切除直徑＜10mm且無固有肌層浸潤及轉移的直腸NENs 上可以作為一種替代ESD 的手術方式。Chen 等也進行了EMR-CI 與ESD的對照研究，最終也得出了與Cheung 等相似的結論[21]。而Zhang 等同樣總結了66 例直徑≤16mm 的直腸NENs 患者（EMR-CI 組30 例，ESD 組36 例）[22]。與Cheung 等和Chen等研究結果不同的是，此研究中EMR-CI 在組織學完全切除率方面顯著低于ESD 組（76.7% vs 97.2%，P=0.030），而其中主要為EMR-CI 標本的基底切緣陽性率顯著高于ESD 標本。因此，Zhang 等認為在內鏡下切除直腸NENs 上應更傾向于選擇ESD 而非EMR-CI。由上述幾項研究可以看出，對于EMR-CI 是否適合切除直徑＞10mm 的直腸NENs 尚無一致性結論。

4 雙通道內鏡下黏膜切除術（TC-EMR）

TC-EMR 的一般操作步驟為黏膜下注射將病變抬舉，通過雙活檢孔分別插入圈套器和抓持鉗，應用抓持鉗抓持病變中央的黏膜組織并提起，同時打開電切圈套器圈套病變。當病變完全進入圈套器后，收緊圈套器并切除病變。Iishi 等于1996年最早報道將此法應用于治療直徑＜10mm的直腸NENs，并與常規(guī)內鏡下息肉切除術進行了對比研究[23]。結果表明，TC-EMR 的組織學完全切除率顯著高于常規(guī)內鏡下息肉切除術（90% vs 29%，P＜0.05），且切緣陽性的患者在隨訪過程中無復發(fā)。此后Onozato 等提出TCEMR 雖然操作簡單、手術時間短、手術花費少，但術中及術后出現搏動性大出血的風險較ESD 高，因此應用于切除直徑≤5mm 的直腸NENs 更合適，而直徑在5～10mm 的直腸NENs 更適合ESD 進行切除[24]。

Lee 等比較了c-EMR、TC-EMR 及EMR-CI 3 種術式在切除直徑＜10mm 直腸NENs 的臨床數據，結果表明3 種術式在手術時間、病變整塊切除率及手術相關并發(fā)癥方面無顯著性差異。而在組織學完全切除率方面TC-EMR 及EMR-CI 顯著高于c-EMR （82.7%、69.4% vs 51.1%，P=0.002），而TC-EMR 與EMR-CI 之間無顯著性差異。進一步的多因素統(tǒng)計分析提示TC-EMR、EMR-CI 為直腸NENs 組織學完全切除的獨立的保護性因素。有趣的是，文章在討論部分提到了2 位內鏡手術醫(yī)師的數據：A 醫(yī)師完成的EMR-CI（49 例）顯著多于TC-EMR（7 例），且A 醫(yī)師EMR-CI 組的組織學完全切除率 （77.6%） 顯著高于TCEMR 組 （57.1%）； 與之相反，B 醫(yī)師完成的EMR-CI（15例）顯著少于TC-EMR（22 例），且B 醫(yī)師EMR-CI 組的組織學完全切除率（90.9%）顯著低于TC-EMR 組（46.7%）；然而A、B 兩位醫(yī)師在各自所有手術病例中總的組織學完全切除率上無顯著性差異[25]。因此，筆者認為，某種內鏡術式的組織學完全切除率明顯與術者的熟練程度相關，內鏡下切除直腸NENs 的術式選擇應考慮到術者的手術經驗。

綜上，目前多數研究表明對于直徑＜10mm 且未侵及固有肌層、無局部及遠處轉移的直腸NENs，改良法EMR具有手術時間短、并發(fā)癥少、組織學完全切除率高等優(yōu)勢。各種改良法EMR 之間無明顯優(yōu)劣之分。而對于切除直徑10～20mm 的直腸NENs，改良法EMR 的治療效果各家報道不盡相同。在當前治療直腸NENs 的臨床實踐中，改良法EMR 的治療指征、具體術式的選擇、內鏡操作規(guī)范以及術后隨訪流程等仍無一致性結論。今后仍需要針對上述幾方面問題進行大樣本的相關研究，為內鏡下治療直腸NENs 理論體系的建立提供更多循證醫(yī)學證據。