視神經脊髓炎譜系疾病合并其他自身免疫疾病的研究進展

黃德波，林傳行

(賀州市人民院神經內科，廣西 賀州 542800)

視神經脊髓炎(Neuromyelitis Optica， NMO)既往被認為是主要累積視神經和脊髓的中樞神經系統的自身免疫脫髓鞘疾病[1]，隨著研究進展，2007年提出視神經脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders， NMOSD)這個概念[2]，發現NMO和NMOSD的患者在疾病的生物學特性和治療策略方面無顯著差異，2015年6月國際NMO診斷小組對NMO的命名及診斷標準作了修訂，確定應用NMOSD作為統一的術語，按血清學結果分為水通道蛋白4(Aquaporin-4， AQP4)-IgG陽性與陰性兩組，并制定新診斷標準[3]。NMOSD的AQP4-Ab產生的確切機制并不是很清楚，可能包含遺傳及環境因素，AQP4-Ab可能在其他自身免疫性疾病發展過程中產生，通過破壞血腦屏障進入中樞神經系統，造成中樞神經系統損害，認識NMOSD合并的自身免疫性疾病有助于進一步闡明NMOSD的病理機制，對治療及預防NMOSD有重大意義，現就NMOSD合并其他自身免疫疾病的研究進展進行綜述。

1 NMOSD合并重癥肌無力(Myasthenia Gravis， MG)

重癥肌無力是神經肌肉接頭疾病，主要累積突觸后膜上乙酰膽堿受體(Acetylcholine Receptor， AchR)，是乙酰膽堿受體抗體(Acetyl choline Receptor Antibody， AchR-Ab)介導的、細胞免疫依賴性及補體參與的自身免疫性疾病[4]。而NMOSD和MG都是自身免疫性通道疾病，因而兩疾病可能有共同的免疫病理機制[5]。有研究[6]統計在PUBMED數據庫可搜得到的文獻中48例MG合并NMOSD的患者中，診斷MG的平均年齡(27.66±10.33)歲，而有NMOSD臨床表現則出現在(41.78±14.68)歲。提示MG合并NMOSD的患者中，MG要先于NMOSD發病，且需經過10年或更長時間以上發展后合并NMOSD。并且發現，約68.75%患者中都是有胸腺切除史，AQP4-Ab陽性患者約81.3%，77.08%患者AQP4 -Ab和AchR-Ab都陽性。NMOSD癥狀表現為視神經炎的為54.17%，橫貫性脫脊髓炎的39.58%，視神經炎合并橫貫性脊髓炎的為6.25%。NMOSD大部分在胸腺切除史的患者中，提示胸腺切除在MG發展成合并NMOSD的生理機制起了一定作用，可能是由于切除胸腺后，失去了胸腺在自身免疫疾病中自我耐受的免疫調節的作用。同時MG合并NMOSD的患者當中大多數AQP4-Ab都是陽性，且AchR-Ab陽性率也十分高。實際上，在神經肌肉接頭處同樣含有AQP4，其機理[5]可能是當AchR-Ab破壞突觸后膜后暴露了AQP4，免疫系統產生了AQP4-Ab，AQP4-Ab通過自身免疫破壞的血腦屏障進入中樞神經系統，因而造成中樞神經系統的AQP4自身免疫破壞，導致NMOSD。有研究[7]提示MG的癥狀在合并NMOSD時表現得相對較輕，甚至在沒有應用免疫抑制治療的患者中MG的癥狀都不會特別嚴重。然而NMOSD的癥狀卻比較嚴重，往往造成殘疾。因而在MG的患者中如果出現中樞神經系統的脫髓鞘癥狀，進一步明確診斷是否合并NMOSD非常重要，同樣在NMOSD的患者當中如果出現一些波動性的勞累和肌無力，我們應當懷疑是否合并MG。

2 NMOSD合并自身免疫性腦炎(Auto-immune Encephalitis， AIE)

在近年來，認識到自身免疫性腦炎是腦病重要的一個原因，自身免疫性腦炎主要臨床表現是出現急性或亞急性的神經精神癥狀改變，如意識、認知、癲癇、行為異常等。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-Methyl-D-Aspartate Receptor， NMDAR)腦炎是自身免疫性腦炎里最常見的，主要是由于抗NMDAR抗體介導的。有研究[8-9]報道在合并NMOSD的NMDAR腦炎中，NMOSD和NMDAR的臨床癥狀或影像學表現可以是同時的，亦可先后出現，但無固定的先后順序。NMOSD既有AQP4抗體陽性的，也有髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein， MOG)抗體陽性的。有研究[9-10]指出髓鞘磷脂的產生是由少突膠質細胞產生的，而NMDAR存在髓鞘磷脂上，NMDAR在髓鞘形成過程中起重要作用。當NMDAR抗體攻擊NMDAR時造成脫髓鞘，從而表現出脫髓鞘的癥狀，同時將MOG暴露在免疫系統下，產生MOG抗體，然而在合并NMDAR腦炎的NMOSD患者中AQP4抗體產生的機制尚不清楚，兩種疾病都是抗體介導的自身免疫性疾病，兩種疾病同時發生可能與遺傳易感性和人類白細胞抗原相關。與MG合并NMOSD類似，在AIE合并NMOSD的患者中，患者AIE的癥狀常不會太嚴重，治療效果好，而NMOSD的癥狀會比較重，且治療反應差，常會導致嚴重的殘疾[10]。因而，在NMOSD的患者中如果出現一些明顯的行為異常、運動障礙以及智能、認知改變的時候，我們應當懷疑是否合并AIE，特別是NMDAR腦炎；同樣的，在AIE患者中出現一些脫髓鞘的癥狀，也應當懷疑是否合并NMOSD。

3 NMOSD合并周圍神經病

有研究[11]報到在急性或慢性格林巴利中可合并多發性硬化，因而提示中樞性的和周圍性的神經損傷可同時或相繼發生，近幾年，也有報道周圍神經疾病和NMOSD相關。但具體機制不清楚，從理論上講，周圍神經系統不存在星型膠質細胞，AQP4抗體不會對周圍神經造成損傷，可能是周圍和中樞神經系統含有共同髓鞘抗原，自身免疫反應產生抗體相關，進而損傷周圍和中樞神經系統，并不是通過AQP4抗體介導。

4 NMOSD合并自身免疫性甲狀腺疾病

據研究[12]報道，很多自身免疫性甲狀腺疾病中可合并NMOSD，主要是橋本氏甲狀腺炎及Graves’疾病是最常見的。有研究[13]報道，在甲狀腺濾泡細胞中也存在AQP4，這可能可以解釋為什么很多自身免疫性甲狀腺疾病會合并NMOSD。在合并NMOSD的自身免疫性甲狀腺疾病中，抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗促甲狀腺受體抗體等抗甲狀腺抗體明顯升高，特別是在AQP4抗體陽性NMOSD患者中[13]。據報道[14]，在抗甲狀腺抗體升高的NMOSD患者中，更容易發生長節段的橫貫性脊髓炎，而其中抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性患者脊髓炎的長度較其他兩個抗體陽性的患者長，并且有研究者將其作為評估脊髓炎嚴重程度的一個指標。

5 NMOSD合并系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus， SLE)

在NMOSD合并自身免疫性疾病的報道中，SLE最常見[15]，最早報道[16]的是1976年1個年輕女性，當時有輕癱和尿失禁病史，符合當時NMO診斷標準，隨后住院期間同時診斷合并SLE。SLE是系統性的自身免疫性疾病，可以累積多個器官，當累積中樞神經系統時，可以表現為神經精神癥狀，包括視神經炎和脊髓炎[17]。當在SLE中出現不明原因的視神經炎和橫貫性脊髓炎，尤其是長節段的橫貫性脊髓炎時需要懷疑是否合并NMOSD。在SLE合并NMOSD的患者中，以女性多見，AQP4陽性率非常高，幾乎每個患者的抗核抗體都是陽性的，并且通常SLE都會先于NMOSD發病，且NMOSD的癥狀以長節段橫貫性脊髓炎多見[6]。且在SLE的患者中，NMOSD的患者較單獨的NMOSD患者病程會更長，預后差[18]。

6 NMOSD合并干燥綜合征(Sjogren’s Syndrome， SS)

干燥綜合征臨床上主要表現為口干、眼干，主要是因為淋巴細胞對唾液腺、淚腺的異常浸潤。然而在以往報道中SS的神經系統癥狀表現主要是周圍神經為主[13]，隨著NMOSD新的診斷標準的修訂，越來越多報道[15]，SS患者中合并NMOSD，可存在中樞神經系統的表現，包括視神經炎和橫貫性脊髓炎。在以往的報道中，SS合并NMOSD的患者AQP4、抗SS-A抗體陽性的比例非常高，并且中樞神經系統的表現以橫貫性脊髓炎多見[15]，同時也可出現一些非常見的臨床癥狀，如皮質盲、失語、失用，特別是AQP4抗體陽性患者[18]。然而在SS合并NMOSD的患者中，SS和NMOSD的臨床表現及病程是不相同的，有研究[19]報道，在合并NMOSD的SS患者的SS癥狀通常較輕，不是特別嚴重，而在合并SS的NMOSD患者較單獨NMOSD的患者，NMOSD的病程會更長，治療效果差。SS合并NMOSD的機制尚不明確，在NMOSD的患者中發現唾液腺周圍存在炎癥，可能是由于在唾液腺中的AQP5和中樞神經系統的AQP4存在共同的表位抗原，這可能提示SS和NMOSD的聯系。

7 NMOSD合并其他自身免疫性疾病

有報道提示NMOSD的患者亦可與其他多種自身免疫性疾病共存，但較少見，如強直性脊柱炎[20]，系統性硬化癥[21]，抗磷脂抗體綜合征[22]等多種自身免疫性疾病，具體機制尚不清楚。而有報道提出在NMOSD合并潰瘍性結腸炎和克隆恩病的患者中的結腸發現了AQP7和AQP8的功能失調，這可能提示它們之間都是水通道基因相關的疾病[23]。

8 NMOSD中的自身免疫性抗體

在以往的報道中，在NMOSD的患者中可以檢測出多種自身免疫抗體[13，24]，包括抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體，其中抗SS-A抗體最常見[25]。然而這些抗體陽性對診斷NMOSD是否有幫助尚不清楚，有研究報道抗核抗體陽性可以提高診斷NMOSD的敏感性，但不能提高特異性[25]，以及怎么影響NMOSD的預后轉歸目前尚不清楚，有待進一步研究，但有研究報道，在NMOSD的患者中，抗核抗體陽性的患者預后要比抗心磷脂抗體陽性的患者好[26]。

9 NMOSD合并其他自身免疫性疾病的機制及治療

NMOSD本身是抗體介導的一種自身免疫性疾病，同時研究報道在NMOSD患者中合并其他自身免疫性疾病也多為抗體介導的，這提示可能存在一些基因易感性，和人類白細胞抗原相關。同時與后天地理環境也可能相關。有報道，在NMOSD合并SS的患者中，在非高加索血統的人群中比例較高[27]，然而這些NMOSD合并其他自身免疫性疾病的患者是否需要不同的或者特定的治療方案，目前并沒有共識，尚處在研究階段。有報道提出，因為這些自身免疫性疾病基本都是抗體介導、B細胞依賴的，應用利妥昔單抗也許是一個合適的治療手段[28]，在有中樞神經系統臨床表現的自身免疫性疾病患者中檢測AQP4抗體是非常重要的，但我們同樣要注意AQP4陰性的NMOSD，這樣可以盡早診斷、治療，盡量避免遺留嚴重的殘疾。同時在NMOSD患者中也應當注意是否合并其他自身免疫性疾病的表現。當我們診斷為兩種疾病共同存在時，應同時兼顧兩種疾病的治療。

綜上所述，NMOSD合并其他自身免疫性疾病的發病機制以及如何相互影響、治療都沒有統一的定論，今后工作仍需要大量研究，進一步探討NMOSD合并其他自身免疫性疾病的發病機制，進一步探討治療方案，讓患者受益。