冠狀病毒對生殖系統的影響

劉貴中 白文俊 牛遠杰

1. 天津醫科大學第二醫院泌尿外科（天津 300211）；2. 北京大學人民醫院泌尿外科（北京 100044）；3. 天津市津南醫院泌尿外科（天津 300350）

流感每年都會有流行，只是病毒類型不同，病毒變異小則小流行，變異大則大流行。冠狀病毒屬于正鏈RNA 病毒，容易發生變異，病毒的自然變異過程非常緩慢，但這種變異通過外界理化因素強烈刺激而加快，如TMPRSS2 可顯著促進冠狀病毒侵入細胞能力，增強其感染能力[1]。歷史上共發生過三次冠狀病毒大流行，分別是2003年 的SARS、2012年的MERS 和2020年的新型冠狀病毒肺炎。

一、病毒的傳播與擴散

病毒由核酸分子和蛋白質構成，沒有細胞結構，無法獨立生存，必須寄宿于宿主。病毒通過吸附、侵入、脫殼、生物合成、組裝和釋放等步驟進入人體細胞并完成增殖活動[2]。冠狀病毒屬于β 屬的冠狀病毒，直徑約125nm[3]，冠狀病毒通過表面的刺突蛋白識別宿主的細胞，通過ACE2 受體[4]與機體細胞膜融合，是病毒侵染人體的關鍵步驟[5,6]。

冠狀病毒自然宿主是蝙蝠，通過中間宿主如駱駝、果子貍、穿山甲等感染人類[1,7]，并可以在病源動物和人類之間發生直接或間接的傳播[8]。冠狀病毒受體ACE2在氣管粘膜和肺泡上皮細胞大量表達，通過呼吸道飛沫傳播，病毒入侵呼吸道并在粘膜上皮增殖，局部組織破壞，大量病毒釋放入血形成病毒血癥。ACE2 也在腎臟、胃腸道和睪丸等組織呈高表達[9，10]，通過血行播散途徑可能感染上述器官。

有研究發現[11]人類睪丸支持細胞和間質細胞均表達ACE2，病毒侵犯生殖系統主要通過血行播散，極少通過淋巴系統傳播或精道系統逆行感染。如果睪丸的新型冠狀病毒滴度高、致病性強，病毒與睪丸間質細胞和支持細胞ACE2 受體結合，炎癥因子過度活化，產生自身免疫反應，血睪屏障遭到大量破壞，才有可能發生病毒性睪丸炎。但臨床上事實并非如此，截止到發稿前，國內報道85337 例確診新冠感染病例中，無一例明確的新型冠狀病毒感染致病毒性睪丸炎發生的確切報道。

二、病毒性睪丸炎發病機制及臨床表現

病毒性睪丸炎青少年多見，其發生發展與以下因素密切相關：1.局部器官的病毒數量與活力；2. 靶器官受體數量與活化程度；3.發病期間是否有睪丸的腫脹疼痛以及血睪屏障的完整性；4.是否有明顯的全身中毒癥狀，如寒戰高熱等。青少年男性，尤其是青春期發育的男童，血睪屏障發育不成熟，支持細胞和間質細胞結構不完整，由于缺少血睪屏障的保護作用，病毒感染后容易播散至睪丸，誘發病毒性睪丸炎，這也是青少年病毒性睪丸炎多見的主要原因。兒童對冠狀病毒普遍易感，因其不成熟的生理狀況，更需加強防護[12]。

病毒性睪丸炎以腮腺炎病毒感染多見，柯薩奇病毒、腸病毒、水痘帶狀皰疹病毒等導致病毒性睪丸炎臨床少見，單側睪丸受累發生少精子癥，雙側睪丸受累常導致無精子癥，嚴重少精子癥或無精子癥通過顯微睪丸取精術解決生育需求成功率高[13，14]。典型病例多有腮腺炎病史，如面部紅腫疼痛、發熱等癥狀，發病數日后出現睪丸腫脹疼痛，查體可觸及單側或雙側的睪丸腫大，伴有壓痛，附睪腫脹壓痛不明顯；血白細胞正常或增多，尿常規基本正常； 超聲檢查睪丸組織彌漫性增大，血流豐富，附睪部位炎癥不明顯，注意與睪丸扭轉鑒別[15-17]，警惕睪丸壞死的發生[18]。

三、冠狀病毒感染與性激素變化

冠狀病毒是否導致病毒性睪丸炎目前缺乏直接的客觀證據，研究[20]發現雄激素和高水平的雌激素對免疫相關性睪丸損害有很好的保護作用，有學者對新冠肺炎患者進行性激素檢測[19]，發現促黃體生成素和催乳素水平升高，而睪酮和卵泡刺激素相對降低。睪酮減低可能會增加病毒性睪丸炎的風險或加重免疫相關性睪丸損害。新型冠狀病毒肺炎患者性激素的變化與冠狀病毒感染后的應激狀態有關，這種應激狀態下的性激素變化是一過性的，通過自身性腺軸調控可以恢復，其對生精功能的影響微乎其微。

SARS 和MERS 病例中兩性之間存在差別[21,22]，女性兩個X 染色體會增強免疫活性，免疫細胞的激活水平高于男性，雙等位基因的表達導致免疫反應增強對病毒感染的抵抗力[23]，女性感染者通常產生較高水平的抗體，而這些抗體在循環系統保留時間較長，而男性的感染率和嚴重性均高于女性。雌性類固醇激素有更好的適應性免疫反應，雌激素信號轉導對冠狀病毒感染有很好的保護作用，女性冠狀病毒感染后損害較輕[24-26]，而男性感染者致死率高于女性[27,28]，實驗證明卵巢切除術后或ER 拮抗劑治療會增加死亡率，而男性性腺切除術后不會改變疾病的預后[24]。

四、冠狀病毒與病毒性睪丸炎

冠狀病毒感染是否導致病毒性睪丸炎存在爭議。趙景民[29-31]等對SARS-CoV 部分致死病例尸體解剖發現睪丸曲細精管及間質細胞內冠狀病毒顆粒；梅順利[32]等認為SARS-CoV 能夠引起睪丸組織直接病毒感染；2007年發表的一篇文獻[33]，病理描述睪丸生精小管增厚、纖維化，生精上皮壞死、脫落，睪丸中幾乎未見精子，結論是SARS 導致男性患者并發睪丸炎；文獻[34]報道睪丸炎是SARS 的并發癥，6 例尸體解剖病理顯示生精細胞破壞，生精小管幾乎未見精子，但通過原位雜交未在睪丸標本中檢測到SARS 病毒基因組序列。

冠狀病毒通過血行播散影響呼吸系統以外的器官，由于血睪屏障保護及阻隔作用，致使冠狀病毒很難通過血睪屏障[35]，新冠感染病例精液中未檢測到新型冠狀病毒，不會發生性傳播[36]。推測冠狀病毒感染致死病例睪丸損害與免疫應答損傷有關，損傷機制為巨噬細胞促進炎癥反應，輔助機體清除病毒，過度活化誘發細胞因子風暴，加重組織免疫損傷[37,38]，腫瘤壞死因子-α促進炎癥反應，調節免疫系統和細胞凋亡，肥大細胞脫顆粒釋放介質導致血管增生，成纖維細胞增殖分化，促進組織纖維化，影響精子活力[39,40]。

成人呼吸窘迫綜合征和多臟器功能衰竭是SARS、MERS 和新型冠狀病毒感染致死病例的主要原因[41-43]，MERS-CoV 感染致死率最高，死亡率34.4%[44]。新型冠狀病毒感染致死病例絕大多數是危重癥型，與SARS相比，新冠病毒致死病例檢測到雙肺彌漫性肺泡損傷，間質炎性浸潤以淋巴細胞為主，伴有細胞纖維粘液樣滲出物，沒有明顯的核內或胞漿內病毒包涵體，流式細胞分析外周CD4+和CD8+T 細胞高度激活，但數量明顯減少，表明新冠病毒感染后期有嚴重的免疫損傷，而并非病毒直接破壞[45]。

重癥新型冠狀病毒感染男性患者是否合并有免疫損傷或性腺軸失調導致睪丸生精功能受損，有待于進一步臨床觀察驗證。絕大多數新型冠狀病毒感染的輕型病例或無癥狀感染者，不會發生病毒性睪丸炎，即使有少量病毒發生逃逸，憑借強大的血睪屏障阻隔，也不會致病。筆者的觀點認為，新型冠狀病毒流行期間，如果患者沒有明顯的睪丸腫痛病史，不會出現睪丸萎縮，也不會有不可逆的睪丸生精功能損害。

五、生殖系統保護

人群對新型冠狀病毒普遍易感，做好居家隔離，減少人員聚集。預防新型冠狀病毒感染是首要任務，須佩戴口罩、勤洗手、勤通風、避免人群聚集[46]。生殖系統的保護主要強調保護重點人群，尤其是對青少年和有生育需求男性的保護。新冠病毒感染者早期應用有效的抗病毒藥物，如利巴韋林、干擾素、Lopinavir（洛匹那韋）和Remdesivir（瑞德西韋）[47,48]，有利于生殖系統保護，避免誘發病毒性睪丸炎。疫情期間，加強體育鍛煉、規律作息、改善營養，提高機體免疫力是關鍵,期待最有效的特異性預防疫苗的研發成功，防止冠狀病毒的復燃及再傳播[49,50]。