特應性皮炎與腸道微生物組的相關性

張 杰 鄭曉草 曹先偉

南昌大學第一附屬醫院皮膚科，南昌，330000

特應性皮炎是最常見的慢性皮膚病之一，盡管已經對AD進行了很多臨床和實驗研究，但AD的多因素發病機制仍然不清楚，目前認為是遺傳基因和(或)環境因素的共同影響，使皮膚表面屏障功能破壞或免疫反應系統失調，導致了AD的發生[1]。近十年來，特應性皮炎的發病率逐年增加，尤其是在工業化國家。基于“衛生假說”，學者推測是由于過度衛生破壞了皮膚表面菌群平衡，減少了益生菌對宿主免疫系統的保護作用。目前已經確定嬰兒期與幼兒期為腸道菌群發生發展的重要時期[2]。在微生物領域，學者正在研究局部微生物如何影響遠端部位的免疫功能，特別是腸道微生物如何影響其他器官(如肺，腦和皮膚)，這促成了“腸-肺軸”，“腸-腦軸”和“腸-皮膚軸”等術語的產生[3]。

現在學術界關于腸道菌群的一眾研究精彩紛呈，學者發現AD患者腸道菌群組成與同質正常人群有一定差異[4-6]，當差異打破微生態平衡達到病理性組合狀態時我們稱作菌群失調；而且，現在已有文獻報道服用益生菌可以改變腸道菌群，甚至可能調節免疫功能[7,8]，在此基礎上，許多學者研究了益生菌在過敏性疾病的治療和預防中的應用價值與前景，包括但不僅限于特應性皮炎和哮喘[9-12]。本文中，我們總結了近期關于腸道菌群與特應性皮炎的研究結果，從免疫、代謝和神經內分泌途徑介紹了腸道菌群對特應性皮炎的影響。

1 特應性皮炎

特應性皮炎又名特應性濕疹，是一種反復發作的慢性炎癥性皮膚病，皮膚干燥、劇烈瘙癢和慢性復發性濕疹性皮炎是AD的臨床特征。AD可以在任何年齡起病，其中，約60%的患者初發于嬰兒期，并持續至青春期甚至成年以后。AD屬于皮膚病中主要的非致命疾病，嚴重影響著患者及其家屬的生活質量。在過去30年間，AD患病率在全球范圍內呈升高趨勢。2013年中國首個AD的現場流行病學調查結果顯示，中國1～7歲兒童AD的患病率為12.94%[13]。Davies等學者[14]概述了2015年發布的15項研究發現：全球兒童期AD的患病率為7.89%，而且患有AD的人群患過敏性鼻炎和哮喘的可能性是正常人群的4倍。隨著AD發病率的增高及嚴重影響，對其發病機制的探討越來越迫切。

特應性皮炎作為一種常見的免疫性皮膚病，其發病機制主要包括屏障功能障礙和免疫應答兩種主要的生物學途徑。AD患者皮膚完整性受損，對過敏原和病原體的易感性升高，抗原經皮膚進入機體，激活抗原提呈細胞，誘導CD4+ T細胞分化為輔助性T細胞(helper T cell)和調節性T細胞(Treg細胞)，促進AD的發展[15]。在急性炎癥期，以Th2型免疫反應為主，在慢性病程中逐漸轉化為Th1型免疫反應占優勢，Treg細胞利用多種分子機制在炎癥條件下阻礙抗原提呈細胞的抗原提呈作用，維持機體免疫系統的穩定性。免疫平衡失調在AD的炎癥反應中起關鍵作用，尤其是Th1/Th2分化失衡造成異常的細胞因子分泌，特應性皮炎的炎性反應以Th2/Th22為主，同時Th1和Th17的免疫應答調節AD的發展與進程[16]。

2 腸道菌群

在人體胃腸道內共生有100萬億微生物，稱為腸道微生物群，包括在腸道中定植的細菌、真菌、病毒等，其中主要為細菌，即腸道菌群。人體腸道菌群的結構多樣性及功能穩定,對于人體健康具有重要意義。從免疫學的角度來看，菌群被宿主免疫系統視為病原體，識別并消除它們。然而，大多數腸道菌群是非致病性的，并且與宿主的腸細胞共存。腸道共生主要有助于營養代謝，預防病原微生物的定植和保護腸道屏障功能。與此同時，免疫系統共同進化，與健康的腸道菌群共生，起到抵抗侵入性病原微生物的作用[17-19]。由于腸道菌群與免疫發育和免疫反應有關，因此學者們推測它在過敏性疾病的發展中可能發揮重要作用。

目前已有研究提示，人體腸道菌群由超過35 000種細菌組成。雖然嬰兒的腸道微生物群似乎雜亂無章，但從3歲開始即與成人腸道菌群結構相似[18]。有學者認為分娩方式、飲食習慣及抗生素的使用可能對塑造正常的腸道菌群產生影響[17，20]。近年來大量研究表明腸道微生物群與多種人類疾病息息相關，包括腸道疾病如炎癥性腸病和腸易激綜合征、代謝性疾病如肥胖和糖尿病、過敏性疾病如哮喘和特應性皮炎等，因此選擇性調節宿主菌群已成為這些疾病治療方案的一個重要分支，即通過添加益生菌、益生元或合生元使腸道菌群趨于正常。益生菌是公認具有積極健康影響的活菌制劑，益生元是能選擇性促進有益微生物生長和活性的非消化物質，而益生菌與益生元并存時具有協同作用的制劑稱為合生元，三者合稱為微生物制劑，常用于調整、重建腸道菌群間的微生態平衡[21]。

3 AD患者腸道菌群的特征

各種環境因素，如出生方式，壓力，飲食和環境污染，都會影響腸道菌群，尤其是在嬰兒時期。2018年Petersen等[20]回顧了關于特應性皮炎和腸道菌群關系的一系列文章，多個研究結果表明腸道微生物的多樣性與AD的初發及發展呈負相關(n=231)，然而一項大樣本研究提示兩者沒有明顯關聯(n=346)。而76.9%(20/26)的研究提示在AD患者腸道中有特定的菌群定植，這可能與AD的發展有關，與健康人群相比，在AD患者腸道菌群中梭狀芽胞桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的比例升高，雙歧桿菌和擬桿菌的比例降低[4-6]。同年上海市一項針對兒童特應性皮炎患者腸道菌群的小樣本研究表明，AD患兒腸道菌群中雙歧桿菌屬豐度較高，而乳酸桿菌屬豐度則較低，人種差異、納入標準、樣本采集及測序方式的不同可能是導致最終結果差異的主要原因[22]。相較于健康人群或輕度AD患者，重度AD患者腸道中產丙酸鹽和丁酸鹽的細菌數量更少[6，23]，生物多樣性更低，作為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)的丙酸鹽和丁酸鹽，它們具有抗炎和免疫調節的作用。但是，目前尚不清楚腸道菌群的成分變化是否發生在AD之前，對腸道菌群如何推動AD的發展也還需要探索。

4 腸道菌群影響AD的途徑

4.1 免疫途徑 免疫應答作為特應性皮炎的發病機制之一，研究發現益生菌可以通過改變腸道菌群的組成與分布影響宿主免疫細胞的功能，尤其是患有AD的嬰兒。口服益生菌可與胃腸黏膜和腸道相關淋巴樣組織相互作用，而這正是機體免疫系統中最復雜的部分。補充的微生物制劑經各種方式與巨噬細胞、樹突細胞(dendritic cells，DCs)和上皮細胞等抗原提呈細胞相互作用。根據補充益生菌菌株的不同，它們可以通過產生IL-12，IL-18和TNF-α來激活免疫信號，或產生抗炎細胞因子(例如IL-10和TGF-β)來觸發免疫耐受。同時，在富含IL-10或TGF-β細胞因子的環境中，DCs和巨噬細胞可促進誘導產生的Treg細胞增多[24]。眾所周知，局部葡萄球菌感染是AD常見的誘發因素，最近一項研究表明，若嬰兒期腸道中定植的金黃色葡萄球菌菌株攜帶有超級抗原和黏附素基因，則該菌株與AD后續的發展呈負相關，可能是由于這些菌株促進了嬰兒免疫系統的發育[25]。

4.2 代謝物途徑 腸道微生物及其代謝產物可改變腸黏膜通透性，進入循環系統影響皮膚屏障功能。例如苯酚和對甲酚，作為由腸道細菌產生的芳香族氨基酸的代謝物，被認為是腸道環境受干擾后的生物活性毒素和血清生物標志物，在小鼠實驗中發現，由腸道細菌產生的酚通過循環積聚在皮膚，下調角蛋白10的表達，干擾小鼠的角質形成細胞分化，從而影響表皮分化和表皮屏障功能。臨床試驗表明，缺乏足量益生菌攝入的人群血清中游離對甲酚的水平升高，皮膚水合能力降低[26]。

腸道微生物產生的SCFAs在AD等炎癥性疾病中有重要作用，這可能是由于膳食營養，腸道菌群與皮膚免疫系統之間存在著某些關聯。研究發現高纖維飲食喂養的動物循環中SCFAs水平更高，其中丙酸可促進巨噬細胞和樹突狀細胞前體細胞的產生，吞噬能力增強，阻礙幼稚T細胞分化為Th2細胞，防止發生過敏性炎癥[27]。另一項臨床試驗表明，補充雙歧桿菌菌株LKM512后，AD患者糞便中，色氨酸代謝的產物之一犬尿喹啉酸(kynurenic acid，KYNA)的濃度顯著增加，瘙癢減輕，生活質量明顯升高，而KYNA具有黏膜保護和免疫調節作用[28]。已知多胺(polyamines ，PA)能夠通過抑制巨噬細胞中的炎性細胞因子合成來緩解全身性炎癥。補充LKM512的小鼠糞便中PA濃度更高，結腸黏膜功能更好，而且LKM512的攝入推動AD患者腸道中多胺及SCFAs尤其是丁酸鹽的產生增加，誘導Th1細胞因子的產生并促進腸粘膜屏障功能恢復，緩解AD癥狀[29]。目前還需要更多研究來具體闡明AD與SCFAs之間的關聯。

4.3 神經內分泌調控途徑 特應性皮炎具有反復瘙癢的特征，常表現為夜間瘙癢，反復搔抓后炎癥因子釋放增加，加重癢感，形成癢-搔抓循環。許多數據表明，AD的瘙癢與遺傳，環境及心理等因素有關。在皮膚中，神經和免疫系統通過皮膚神經和免疫細胞釋放的神經介質(神經肽和神經遞質)雙向相互作用[30]。因此，目前有學者認為神經介質參與了AD中瘙癢的發病機制。

腸道微生物組可通過直接和間接途徑調節腸-皮膚軸。研究發現用乳酸桿菌喂養小鼠可明顯緩解壓力性脫發與神經性皮炎[31]，這一實驗驗證了腸道-皮膚-神經系統三者之間存在某種關聯。目前已有大量動物實驗結果表明，壓力和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的相關活動可以影響腸道菌群的組成，例如暴露于慢性社會心理壓力下的小鼠盲腸中擬桿菌屬的細菌相對豐度更高，而梭菌屬的豐度則會相對降低，同時白介素6(IL-6)和趨化因子CCL2的水平增加。而且，在壓力條件下，HPA軸調節皮質醇的分泌，皮質醇除了可以改變腸道菌群的組成，還可以影響腸道局部和全身的免疫細胞以及改變腸道通透性和屏障功能[32]。同時這也改變了循環中神經內分泌分子的水平，如色胺和血清素的水平，完善皮膚屏障功能和緩解皮膚炎癥[30]。另外，研究發現在腸道屏障被損壞的結腸炎小鼠模型中，結腸炎小鼠的經表皮水分丟失量較高，皮膚水合作用較低，血漿中的TNF-α和白介素6水平升高[33]。有可能未來AD的治療劑正是這些神經內分泌分子。

5 微生物制劑對AD的預防及治療

關于益生菌，益生元及合生元對AD的預防及治療效果一直存在爭議[34]，最近一項Meta分析結果顯示，對于高風險新生兒，在妊娠期間開始補充益生菌并持續到嬰兒出生后的前6個月可能有益于預防AD[35]。另一項更早的的Meta分析結果顯示，AD患兒添加合生元可顯著緩解癥狀，且混合菌株較單一菌株效果更顯著[36]。目前，腸道微生態失調的恢復被認為是用于治療AD的新靶標，學術界有關微生物制劑預防和治療AD的研究呈井噴式增多，但微生物制劑用于預防和治療特應性皮炎的機制還需要更深的探索。

6 總結

本文著眼于皮膚與腸道微生物組的關系論述了特應性皮炎與腸道菌群的關系，腸道菌群的組成和比例差異與AD的發展相關。腸道菌群可通過免疫、代謝和神經內分泌途徑促進AD的發展，影響其持續性和嚴重性。而益生菌對AD的預防及治療效果還沒有明確的證據和定論。

人和動物的宏基因組分析證明了AD與腸道微生物組的生態失調有關[4-6,19,20]。然而，微生物組與AD之間的因果關系很少被闡明。在這方面，微生物組，元轉錄組學，宏基因組學和代謝組學分析有望成為研究AD病因學和近年來發病率增加的工具。為了確定腸道菌群在AD發展中的深入作用，后續研究應該關注腸道菌群及腸道菌群與免疫系統之間相互作用的多種途徑。此外，識別能夠調節黏膜免疫反應的新的微生物基因和分子途徑能夠幫助我們更深入了解和治療特應性皮炎。