鹽酸米諾環素軟膏在雙膦酸鹽相關性頜骨壞死術后刀口開裂中的應用1例

王守一 李大魯 劉昆 胥雷

雙膦酸鹽被廣泛用于惡性腫瘤骨轉移等疾病的治療和預防[1]。雙膦酸鹽相關性頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）是該藥最難處理的不良反應之一[2]，難以愈合的死骨暴露是其典型臨床表現。BRONJ 的治療目前尚無統一標準。根據AAOMS 推薦的原則，早期（0、I 期）采用抗生素等保守治療，晚期（Ⅱ、Ⅲ期）采用外科手術治療[3]，多數患者可獲得良好的療效。但由于病變周圍軟硬組織愈合能力較差，術后偶爾會出現刀口開裂的情況，臨床一般采用沖洗換藥的方法，直至創面自行愈合。但該方法療程較長，有時需要再次手術清創縫合。我院近期對1 例刀口開裂患者使用鹽酸米諾環素軟膏處置，效果較好，現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，67 歲，以“左上頜骨反復發炎1年半”前來就診。1年半前因缺失行固定義齒修復，隨后義齒上方牙齦反復腫痛不適。3 個月前，拍片發現該固定橋組織面有金屬毛刺損傷牙槽粘膜，遂將橋體部分截除，保留前后基牙。2 個半月前自覺左上頜后牙區牙齦有“咸味”偶伴“腥臭味”液體溢出，被發現原處粘膜糜爛，牙槽骨壞死缺損松動。外院醫師將其拔除，并行“死骨刮除”，術后10d刀口開裂，給予康復新液局部濕敷，效果不明顯。2014年患者因“前列腺癌”于腫瘤科以醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑及比卡魯胺片治療。1 個月后原發灶及肺部病灶消失，為預防雌激素療法造成的骨質疏松以及腫瘤骨轉移，給予患者唑來膦酸注射治療，每月1 次，2年半后停藥?；颊哂懈哐獕翰∈?0年余，無糖尿病、冠心病史。術前可見烤瓷冠修復，遠中可見牙槽骨潰瘍面，約13mm×8mm×9mm，內壁呈死骨樣，深褐色，表面少量膿血性分泌物，探診質硬，無明顯疼痛，牙齦輕度紅腫。CBCT示遠中頜骨凹陷性缺損，周圍見骨壞死區，約20mm×13mm×14mm，內有數塊稍高密度影，邊界清楚。

我們參照Ramaglia 等[4]根據Meta 分析得出的建議，先以抗菌藥物進行了兩周的保守治療，予其注射頭孢呋辛鈉1.0g ivdrip tid，甲硝唑氯化鈉注射液0.5g ivdrip tid，復方氯己定含漱液20ml 含漱bid，直至暴露死骨表面無明顯膿性分泌物滲出，周圍軟組織紅腫疼痛癥狀消失。隨后全麻下手術：①徹底切除死骨，直至出現新鮮出血且顏色質地正常的骨組織；②因牙根位于死骨區，為避免死骨殘留繼發感染，將其一起拔除；③軟組織充分減張以完全關閉創面。術后繼續給予注射用頭孢呋辛鈉1.0g ivdrip tid 1 周，創面無感染跡象。術后10d 拆線。

術后2 周患者訴手術創口有咸味分泌物。檢查見左上頜術區有一小裂口，長約5mm，可探及骨面，骨質呈黃白色，探診深度5mm，牙齦輕度紅腫。按壓頰側有少量無色微混濁液體溢出，并有輕壓痛。以雙氧水及生理鹽水交替沖洗裂口頰側齦袋，每日1 次，同時囑患者口服阿莫西林膠囊及甲硝唑維B6片。3d 后分泌物有所減少；1 周復查探診深度仍為5mm。針對這一情況，我們根據科室討論意見，再次沖洗后，以鹽酸米諾環素軟膏（派麗奧）自齦袋底部進行灌注，其后幾日未做處理。1 周復診，裂口處可見軟膏殘留，按壓頰側已無分泌物溢出。頰側探診深度約1mm。沖洗裂口，灌入少量鹽酸米諾環素軟膏與牙齦相平。再1 周復診，裂口已愈合，無法探及骨面，周圍軟組織顏色質地均正常。隨訪1年，患者手術部位外觀正常，無任何不適感。

2 討論

本例患者所用的唑來膦酸為目前該類藥物中骨親和力最強，作用時間最長[5]，破骨細胞抑制作用最強的一種[6]。BRONJ 可無誘因自然發生[7]，但創傷、感染性因素[8]以及類固醇等藥物的使用可大大增加其發生風險[9]。本例患者不良修復體的損傷及拔牙操作促進了BRONJ 的發生。

我們認為本次死骨刮除后產生的凹陷創面無法對粘膜采取有效加壓措施，形成了口袋樣死腔；雙膦酸鹽可影響組織內血管的形成，抑制內皮細胞的生長[7]，使組織修復能力和抗感染能力大大降低，進而導致了不易愈合的刀口開裂發生。每天的局部沖洗可以臨時清除腔隙內的食物殘渣和表面的細菌，但無法獲得持續抗菌效果，同時也無法促成粘膜和骨面的物理貼合。為了彌補上述不足，我們選擇牙周科常用藥—鹽酸米諾環素軟膏（鹽酸二甲胺四環素），它能阻止細菌蛋白合成而發揮廣譜抗菌作用，還能明顯抑制膠原酶的活性，有效作用時間長達7d[10]。該藥物軟膏有較大的粘性，可保持粘膜與骨面的貼合狀態。

我們使用鹽酸米諾環素軟膏腔內灌注后，創面迅速愈合，也免去了頻繁的沖洗換藥工作。由于相關病例較少，本方法在處理刀口開裂方面的可靠性有待于進一步驗證。但該例患者臨床特點典型，處置過程具有可重復性，希望能對其他醫師有參考價值。