符合GLP原則的電子數據及原始資料的歸檔問題

尹麗莉 孫云霞

電子信息技術的迅速發展大大提高實驗室的工作效率，同時也會減少紙質實驗記錄，提高實驗室空間利用率。但對于產生的電子數據的管理，就成了目前工作中一項重要任務。尤其是我國的各安評實驗室目前正處于數據電子化的初始階段，一定確保在符合GLP 原則的條件下保管電子數據，保證數據真實、完整、準確、可靠。許多國家和國際組織已經頒布了電子數據歸檔的指導原則，歸檔工作日益完善。為了盡快與國際接軌，本研究闡述了電子數據在GLP 條件下的基本歸檔要求，同時結合實際工作經驗，提出了電子數據歸檔工作中需要關注和注意的問題。

1 電子數據檔案管理的重要性

電子原始數據主要是指應用計算機化系統產生的最初的試驗記錄，并儲存在數字化介質中，可能包括隨后處理的數據。儲存在數據化介質中的數據，對于最終結果的追溯、還原以及評價是必要的[1]。

隨著電子采集系統和各種分析軟件的使用，非臨床研究中逐漸產生越來越多的電子數據。而且臨床前研究實驗室逐步采用電子數據采集系統（laboratory information management systems，LIMS）采集數據來代替紙質版數據，這些電子數據一旦丟失或損壞，則無法追溯和還原試驗結果。這樣電子數據的歸檔非常重要。2003年8月美國FDA 頒布了“Part 11，Electronic Records，Electronic Signatures- Scope and Application”的法規，其中明確規定所有數據必須保留并且可以讀取[2]。隨著電子信息技術的應用，實驗室工作得到有效提高，同時也產生了龐大的數據，因此需要正確地管理和保存。許多實驗室最終采用打印數據這種方式來解決這一難題。其實，這種做法是不明智的，因為紙質數據和電子數據是不同的。例如，液相色譜儀產生的數據更關注色譜圖的詳細信息，但打印出來的圖譜可能只包含其中一部分信息，缺少之前或之后的圖譜，導致讀取的數據不全，影響對結果和結論的判定。因此把電子數據打印出來歸檔是不能在當前數字化實驗室環境下很好地運作的。

2 電子數據檔案管理策略及相關問題

檔案管理策略是所有實驗室都需要考慮的問題，其中包括歸檔數據的類型、數據的所有者、保存期限等。部分實驗室使用電子數據管理系統，這些系統雖然能夠提供信息管理功能，但也只限于人工把相關信息錄入到系統里，可能有些系統還能提供一個安全的地方來存儲電子數據。雖然通過這些系統能很快檢索到被歸檔的數據，但并不能解決所有問題，例如長期保存數據的可讀取性和完整性等，許多系統只能提供元數據或已存入的歷史數據。但如果在其應用系統下分析數據時（例如液相色譜）通常不能得到完全一致的數據。但是，即便如此電子數據歸檔系統的使用仍是一大趨勢。需要注意的是，數據歸檔系統在使用前必須經過驗證，需在GLP 環境下驗證其是否能滿足實驗室的歸檔要求。驗證內容主要包括：是否能為數據提供保護功能，且數據不可修改；在未授權的情況下不可獲得數據；所有的歸檔數據是可獲取的（最好是采用可讀取的形式）；如果數據讀取前需要進行重處理或重分析也是可以解除鎖定并且可讀取。所以在使用檔案管理系統前，需要確認其是否能夠滿足相關需求。

電子數據的歸檔可以采取在線歸檔或離線拷貝保存兩種形式。在線歸檔的數據可以應用電子歸檔系統（物理隔離）或在指定的環境（邏輯隔離）下歸檔，在線歸檔的數據需要凍存或鎖住來保證它們不被修改。拷貝到不同介質上歸檔的數據需要避免發生突發事件或不恰當保存導致數據丟失[1]，而且保存介質不同，有效年限也不同，需要仔細調研選擇的介質，在有效期內將數據轉移到新的介質中，而且拷貝下來的數據通常與生產環境分離，需要保證其可讀取性。上述情況都需要進行風險評估。

在歸檔這一過程中，專題負責人需要確保專題相關的所有原始數據（包括電子數據）都被很好的歸檔保存[3]，需要檔案管理人員確認所有數據都被歸檔保存。不僅如此，專題負責人及機構負責人還需要確保機構內檔案保存有適當的設施、設備和標準操作規程（SOP）。若采用電子歸檔系統能滿足預期的要求，并且是經過驗證的，其運行和維護也要遵循GLP 法規。機構負責人需要采取措施來保證電子數據歸檔的整個環節，包括歸檔、修改、保存、遷移、格式轉換和刪除等，上述操作需要明確界定如何操作[4]。對于生物分析實驗室，電子數據的歸檔也面臨同樣的挑戰。因此我們在挑選分析儀器時除滿足科學技術方面的需求，還需要考慮儀器產生的數據可遵循GLP 要求管理，所以在購買儀器之前需要IT 團隊和檔案專家一起挑選系統。建議專題相關的電子數據在專題結束時能很好地歸檔保存，同時需要在專題運行過程中對數據進行實時備份。

3 電子原始數據的類型和保存策略

目前了解到的新藥臨床前評價機構電子數據主要包括三大類：儀器設備及軟件系統產生的數據、設施環境和冰箱等監控系統產生的數據、LIMS采集的數據。

3.1 電子數據歸檔保存策略儀器設備及軟件系統產生的數據（包括液相色譜儀、液質聯用、PCR 儀、酶標儀、動物生理信號遙測系統）通常采用專題結束后離線拷貝到CD 光盤中歸檔保存，儀器設備產生的數據可以每天增量備份，每周完全備份，備份時間一般設定在夜間的非工作時間，由設備自動完成。設施環境、冰箱等監控系統產生的數據可以將數據拷貝到CD 光盤或在服務器硬盤中歸檔保存，監控系統產生的數據可以每天增量備份，每周完全備份。LIMS 產生的數據可以隨研究專題結束后在線歸檔，并采用備份軟件系統同時在異地的兩個設施實時備份（包括生產環境和歸檔環境產生的數據）。

3.2 電子數據及檔案的保存年限通常許多實驗室可能都涉及到多場所試驗，原始數據可能存儲在世界各地。而且，不同國家有不同的法規，對數據保存年限的要求也不一樣。保存期限通常界定了原始數據支持新藥申報或上市的最短保存期限。中國NMPA（原CFDA）法規規定原始數據至少保存到藥物上市后5年[5]，OECD 建議數據至少保存3個審查周期[6]，而提交美國FDA 的數據則至少需要保存5年[7]。從CRO 或實驗室的觀點看，檔案保存的問題既是法規管理問題也是資本投入問題。如果新藥通過許可，已經上市并且銷售多年，從新藥最初獲得批準的日期算，已經達到了保存年限，相關原始資料可以銷毀了，但這個新藥可能又遞交到了其他國家申請上市，新申請國家的法規又需要繼續保存到批準上市。所以CRO 或實驗室可能需要持續跟研發公司保持聯系，來跟蹤新藥的走向進而確定保存終止期限或下次審核保存期限的日期。但通常這一追蹤有很大的挑戰性，例如聯系人的變更、研發公司的并購及重組等問題都增加了這一工作的難度。通常情況下，如果新藥在研發進程中由于各種原因停止開發，研發公司也不會主動通知CRO，停止保存或銷毀產生的原始數據。最主要的原因是研發公司對本公司產品的檔案保存政策也沒有定論。對于CRO 隨著運營年限的增長，數據保存包括電子數據和紙質數據以及濕標本、蠟塊、切片等勢必成為一個很大的負擔。在這種情況下，利用電子系統對所有項目進行管理和追蹤可能會比較省力，持續的監察和跟蹤很有必要。另外，各國的法規對原始數據的保存地點似乎也不完全一致，歐美的法規可以接受試驗結束后所有原始數據轉移到其他非試驗地點保存，例如從Section 58.195（h）可以看到如果做試驗的CRO 或實驗室關閉或停止營業后，原始數據可以轉移給委托方；Section 58.190（b）中也提到原始資料可以保存在試驗地以外的其它地點，前提是CRO 或實驗室能追溯到新保存地點的信息，還需注意轉移的新保存地點也需要執行GLP 規范[7]。歐美的安評試驗室一般保存所有原始資料一年或兩年，一或兩年后需要再協商保存地點，如繼續保存需要交付費用或是轉移到新的保存地點。但在中國通常由CRO 或實驗室保存原始資料和數據到藥品上市后5年。

4 電子數據的備份

為了防止突發事件發生或運行過程中誤刪、誤改等操作，電子數據（包括專題試驗相關數據、監控系統產生數據等）的定期備份是相當重要的。備份的目的跟歸檔完全不同，有些實驗室可能認為有了專題結束歸檔或每年一次監控數據的刻盤歸檔就可以；有的實驗室則認為有了數據的定期備份就足夠，其實不然，二者缺一不可，歸檔保存是相對靜態的，可以按專題或年份操作；而備份是一個短期的安全保證措施，而且建議備份的服務器最好不在設施內[4]。但一些實驗室也會歸檔保存備份的數據一段時間（例如保存每月備份的磁帶5年）。備份數據的格式、產生頻率、完整性和真實性以及備份數據的系統還原都是需要驗證的，而且需要在SOP 中進行規定。

5 電子數據歸檔載體保存

保存載體通常包括光盤、硬磁盤、磁帶等，目前已經明確不允許使用軟盤了，但問題是還不能確定這些介質的使用年限，而且檔案保存室的環境對存儲介質的壽命也有很大影響，事實上，如果不注意存儲環境，很多數據在幾年后可能根本無法讀取，這是一個很嚴峻并且需要關注的問題。正如之前提到過的，歸檔數據可能因為脫離了軟件或相應的技術條件無法讀取，這就需要在長期的檔案保存計劃中持續關注并保證數據的可讀取性，檔案管理人員需要根據軟件或硬件技術的改變來采取相應的措施轉換電子數據的保存格式。至于存儲環境，則要求將存儲介質置于防光、防塵、防磁、防有害氣體的裝備中，不得擠壓、擦洗、劃刻、觸摸記錄涂層，嚴格控制環境溫度和濕度，遠離熱源、酸堿并與強磁物保持10 米以上距離[8]。

綜上所述，隨著我國新藥評價技術的發展和積累，電子數據的歸檔問題會日益嚴峻，同時也會給新藥評價工作者帶來更多的問題和挑戰，需要我們高度重視，同時呼吁行業內盡快討論、制定和實施電子檔案的管理規范。