抗PD-1單克隆抗體治療晚期肺癌不良反應的觀察與護理

王蕊 朱冰潔 劉穎

(天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心 天津市腫瘤免疫與生物治療重點實驗室，天津 300060)

惡性腫瘤嚴重危害著人類健康，且目前發病率和死亡率呈現上升趨勢，而肺癌居我國惡性腫瘤發病率和死亡率的第一位，每年新發病約73.3萬例，死亡約59.1萬例[1]。晚期肺癌采用以全身治療為主的綜合治療，即根據患者的病理類型、分子遺傳學特征以及機體狀態制定個體化的治療策略，以期最大程度延長患者生存時間、控制疾病進展、提高生活質量[2]。腫瘤免疫治療在晚期腫瘤治療中展現出巨大的潛力，成為繼手術、化療、放療后的第4種治療方法，有望成為中、晚期腫瘤的主要治療手段[3]。程序性死亡受體-1(Programmed death-1,PD -1)抗體主要作用于T細胞膜上的抗PD -1分子，阻斷其與PD -L1及PD -L2配體的結合，促進特異性T細胞增殖和細胞因子釋放，從而增強有效的抗癌活性。抗PD -1抗體已在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及其他惡性腫瘤的治療中取得了良好的效果[4]，但同時也會帶來腫瘤免疫治療所特有的免疫相關不良反應(Immune-related adverse events，irAEs)。irAEs是指機體的免疫系統被免疫檢查點抑制劑激活，導致抑制劑在治療腫瘤的同時，可能對機體正常細胞、組織及器官產生相應的損害，從而出現相關不良事件[5]。irAEs 可以影響幾乎所有器官系統，且可發生在應用免疫療法的任意時間[6]。Asmar[7]等的研究表明，抗PD -1抗體可以提高晚期肺癌患者的近期療效和生存率，而良好的護理可以提高治療效果，減少不良反應的發生。國內目前對于應用抗PD -1單克隆抗體后患者出現免疫相關不良反應的觀察和護理文獻報道較少，尤其是針對晚期肺癌患者。為此，筆者將2016年11月-2018年11月本科室54例采用抗PD -1單克隆抗體治療，進行272次輸注的肺癌患者的護理體會報告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2016年11月-2018年11月于我科采用抗PD -1單克隆抗體單藥治療的54例晚期肺癌患者，其中，男33例，女21例，年齡41～82歲，平均年齡(60.81±10.27)歲，接受治療次數最少的為1次，最多的為32次。所有患者經病理檢查均確診為非小細胞肺癌，臨床分期III-IV期。

1.2方法 本組患者均采用抗PD -1單克隆抗體單藥治療，每個療程接受劑量為2 mg/kg，每3周1次，靜脈滴注。輸注前，進行血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、甲狀腺功能，心電圖、B超、胸部X線等檢查。

1.3結果 本組54例肺癌患者中，5例患者分別在第4次、第5次用藥出現甲狀腺功能減退；1例患者第2次用藥后出現間質性肺炎，1例患者第4次用藥后出現間質性肺炎；1例患者首次輸注時出現紅疹瘙癢，2例患者第2次輸注后出現皮膚血管瘤，1例患者輸注第4次后銀屑病復發；1例患者第1次輸注時出現一過性發熱；其余患者無不良反應。

2 護理

2.1用藥護理 藥物使用0.9%氯化鈉注射液稀釋，溶解過程中輕輕倒置混合，稀釋溶液，不可搖動藥瓶，現用現配，從制備后到輸注完畢不超過4 h。靜脈給藥時，使用無菌，無熱源，低蛋白結合過濾輸液器(過濾孔徑0.2～1.2 μm)，輸注時使用輸液泵控制速度在30～60 min，單獨用藥，不能同時與其他藥物同路靜脈輸注[9]，輸后予0.9%氯化鈉100 mL沖洗靜脈通路，輸注藥物時給予心電監護，隨時監測生命體征。

2.2免疫相關不良反應的護理 抗PD -1單克隆抗體所致免疫相關不良反應可影響幾乎人體每個器官，包括皮膚、腸、肝、腎、眼和內分泌組織，甚至中樞神經系統等[10-11]。

2.2.1甲狀腺功能異常的護理 接受抗PD -1單克隆抗體治療的患者中，10%被觀察到出現了不同級別的免疫相關內分泌病癥[12]。甲狀腺功能減退是常見的內分泌系統免疫相關不良反應，發病率為11%，中位發病時間是2.9個月[13]。本組患者有5例出現甲狀腺功能減退，甲狀腺功能血化驗結果：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)值均低于正常水平，波動范圍在2.90～3.60 pmol/L，促甲狀腺激素(TSH)值均高于正常水平，波動范圍在5.16～81.99 mIU/L。患者出現怕冷、疲乏、精神萎靡、食欲不振、低血糖、惡心嘔吐等癥狀，指導患者遵醫囑口服優甲樂，不可隨意調整劑量，針對口服藥物可能出現的不良反應予以相關指導與宣教。向患者及家屬解釋出現甲狀腺功能減退的原因，減輕患者恐懼心理。指導家屬出院后定期監測血電解質和甲狀腺功能指標，注意觀察患者的行為和精神變化，若出現與甲狀腺功能減退相關的癥狀時，及時就診給予相應處理。本組5例患者經積極治療后，血清FT3升高至正常水平，波動范圍在4.51～9.50 pmol/L； 血清TSH下降至正常水平，波動范圍在1.30～4.80 mIU/L。

2.2.2皮膚不良反應的護理 皮膚毒性是最常見的免疫相關性不良反應，發生中位時間為治療后5周[14]。輕度皮膚不良反應最為常見，皮疹的發生率為28%～37%，較少見的不良反應有銀屑病、多行紅斑等，常位于患者的四肢和軀干[15]。應用抗PD -1單克隆抗體治療后，發生皮疹或瘙癢的原因與阻斷了腫瘤和皮膚表面共有的抗原有關[16]。輸注藥物前，護士應提前將可能出現的皮膚不良反應的臨床表現和癥狀告知患者，使患者在出現皮疹時不會驚慌失措；遵醫囑應用地塞米松、西咪替丁等抗過敏藥物，保持恒速泵入；用藥后注意觀察患者皮膚情況，認真傾聽患者主訴。發生皮疹者，可指導患者外涂尿素軟膏，同時記錄下皮膚不良反應發生的時間、部位、癥狀，告知患者避免擠壓局部水皰或丘疹部位，以免破潰發生感染，囑患者剪短指甲，防止搔抓增加感染機會，保持周身皮膚清潔完整，可使用中性肥皂清洗，避免熱水燙洗，選擇柔軟寬松的棉質衣服，保持床單位整潔干燥，外出時，注意避免日光直曬，以免加重皮膚不良反應。針對過敏體質患者，護士在用藥期間應指導患者適量少食牛羊肉、海鮮類食品。告知患者局部皮膚出現皮疹時不會留下永久性瘢痕，由抗PD -1單克隆抗體引起的皮膚不良反應大多為自限性，讓患者安心接受治療，緩解焦躁不安的情緒。本組共4例患者出現皮膚不良反應，2例患者出現皮膚血管瘤，未經特殊處理，停藥后逐漸消退；1例患者首次用藥后下肢出現紅疹瘙癢，表現為散在皮疹，伴有瘙癢，不伴破潰、化膿，指導予尿素軟膏外涂，1周后緩解；1例患者第4次用藥后銀屑病復發，于外院行對癥治療，10次用藥后癥狀好轉。

2.2.3免疫治療相關性肺炎的護理 抗PD -1單克隆抗體引起的免疫相關性肺炎，主要表現為非特異性間質性肺炎，多出現在0.5～24.3個月，中位發病時間為2.6個月[17]。護士在用藥期間，嚴密監測患者生命體征的變化。當患者出現新發咳嗽或呼吸困難等肺部癥狀時，應第一時間告知主管醫生，行胸部CT檢查，對肺部情況進行詳細評估。本組患者中1例在第2次用藥后出現間質性肺炎，患者咳嗽，活動后呼吸困難，CT檢查示磨玻璃樣陰影，予暫停用藥，同時給予足量糖皮質激素，2周后患者逐漸好轉；另1例第4次用藥后出現間質性肺炎合并心衰，患者主訴胸悶、呼吸困難、端坐呼吸，CT檢查示網狀結節影，B超示胸腔及心包積液，行穿刺引流，同時給予強心利尿，抗感染及足量糖皮質激素治療，3周后患者癥狀逐漸緩解。

2.2.4發熱的護理 發熱也是常出現的免疫相關不良反應，發生的原因與細胞因子釋放和免疫反應的非特異性活化有關[18]。使用抗PD -1單克隆抗體前常規行體溫檢測，輸注藥物過程中及輸注完畢后監測體溫變化。出現高熱的患者首先給予物理降溫，必要時行藥物降溫，如新癀片、吲哚美辛栓劑、復方氨林巴比妥注射液等。鼓勵患者多飲水，給予高熱量、高蛋白、高維生素飲食，保持病室內空氣新鮮，溫濕度適宜，避免受涼。本組患者出現1例輸注過程中一過性發熱，體溫達38℃，指導患者多飲水，協助行溫水擦洗后體溫逐漸恢復正常。

3 小結

抗PD -1單克隆抗體在晚期肺癌患者的治療中顯示出了令人矚目的卓越療效[19]，但仍存在一些免疫相關不良反應[20]，有效的護理能夠指導患者預防和觀察不良反應，配合醫生及時采取有效措施應對不良反應，提高治療效果。護理重點包括：護士用藥前細致地做好指導宣教，為患者及家屬提供及時的心理支持；嚴格按照操作規范配置藥液，調節藥液適宜的輸注時間和速度；用藥時使用心電監護進行生命體征的監測，盡早發現患者的異常反應，耐心認真傾聽患者主訴，及時通知醫生，妥善處理不良反應并做好相關記錄。本研究樣本量有限，不能完全涵蓋抗PD -1單克隆抗體的所有相關不良反應情況，護士在臨床工作中還需不斷觀察免疫相關不良反應的新發生案例，總結護理經驗，做好細節護理工作，逐步完善相應的護理措施。隨著抗PD -1單克隆抗體在臨床上的廣泛使用，在關注療效的同時，避免因嚴重不良反應而影響治療的事件發生，提高用藥安全，使患者最大程度獲益。