血清淀粉樣蛋白A與動脈粥樣硬化關系的研究進展

江洪霞,王鳳玲

(1.佳木斯大學 臨床醫學院,黑龍江 哈爾濱 150000；2.佳木斯大學附屬第一醫院 老年病科主任，黑龍江 佳木斯 154000)

動脈粥樣硬化 (atherosclerosis，AS) 為當今心腦血管疾病發生的主要病理基礎。由細胞因子介導的炎癥反應，在AS發生進展過程中扮演著重要的角色。血清淀粉樣蛋白A (Serum amyloid A ，SAA) 是組織淀粉樣蛋白A的前體物質,是急性時相反應蛋白之一。近年來,隨著對SAA家族的基因調控、蛋白結構及生物學功能的深入研究，越來越多的研究顯示SAA通過多種途徑參與動脈粥樣硬化的發生與發展。本文就SAA及其與動脈粥樣硬化形成發展的關系進行綜述。

1 SAA的生物學特性

1.1 SAA家族

SAA是一類差異表達的載脂蛋白，包括四個離散基因座，即SAA1、SAA2 、SAA3和SAA4。其中SAA1和SAA2被稱為“急性相SAA”或“A-SAA”。SAA3最初被認為是人類的假基因[1]。SAA4被稱為“組成型SAA”或“C-SAA”。SAA基因家族聚集在11號染色體(11p15.1)的短臂上，其中SAA1和SAA2相距大約17 kb。SAA3位于SAA4的下游110 kb，而位于SAA2的下游僅9 kb[2]。除外SAA3基因含有三個外顯子-兩個內含子結構，其他基因均包含四個外顯子和三個內含子[3]。SAA1和SAA2的啟動子區域包含核因子NF-kB(GGGACTTTCC)和NF-IL6(AGGTTACACAACTG)轉錄因子識別序列，允許被IL-1，IL-6和TNF誘導，以及SAA激活序列(SAS)，它是SAS激活因子(SAF)的結合位點[4]，這些序列在炎癥誘導AS病變中起重要作用。成熟的SAA1和SAA2蛋白為104個氨基酸長度，并且它們的序列> 90%相同。盡管肝臟同時合成了A-SAA和C-SAA，但流行病學數據的積累表明A-SAA與淀粉樣變性和心血管疾病(Cardiovascular diseases，CVD)發生發展過程密切相關。盡管在A-SAA同種型之間的序列高度同一性(超過93%)，但SAA1已被證明具有更大致病特性的主要同種型。據報道成熟的SAA4蛋白由112個氨基酸組成，與 SAA1之間的氨基酸序列只有52%相同。

1.2 SAA的合成與功能

研究發現[5]SAA主要由肝臟生成，當機體受到炎癥、感染等刺激時，由細胞因子IL-1β,IL-6和腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 誘導SAA的合成，并且可以和糖皮質激素協同作用促進SAA生成。除肝臟外，SAA可以在周圍組織中合成。據相關報道SAA在乳腺、腎臟、皮膚和腸道等各種正常組織中和動脈粥樣硬化斑、阿爾茨海默氏病患者的腦組織、類風濕性關節炎患者的滑膜組織等患病組織中均可檢測到[6]。C-SAA在各種肝外組織中合成，在炎癥時的血漿濃度變化不大。

目前已知的SAA生物學功能主要有以下幾個方面：(1)SAA參與脂質代謝和轉運[7]，當機體處于急性炎癥時，血清SAA水平急劇升高，A-SAA取代載脂蛋白A1(APoA-1)與HDL大量結合，改變了HDL的代謝和膽固醇運輸，使得HDL抗動脈硬化的作用變成了致動脈硬化；(2) SAA可誘導表達基質降解酶能力[8]，如基質金屬蛋白酶2或3(MMP2/3)；(3) SAA具有促炎活性,具有誘導趨化因子和趨化白細胞遷移的能力[9]；(4)SAA已被描述為血管生成蛋白,可以刺激內皮細胞增殖、黏附、侵襲和形成的毛細管樣結構,刺激體內新血管形成[10]；(5)Derebe等人研究發現SAA1為視黃醇結合蛋白。視黃醇在宿主防御中起重要作用。 因此，這一發現提示SAA可能會限制細菌繁殖[11]；(6) SAA具有抗病毒活性,然而這種活性可能限于丙型肝炎病毒[12]；(7) SAA在調節膽固醇轉運中的作用的報道存在矛盾的描述:據報道SAA (10 mg/L) 可抑制膽固醇從細胞中流出,并減少膽固醇輸送到損傷的細胞[13]。而另外有報道顯示SAA (10 mg/L) 促進膽固醇流出[14]，SAA在調節膽固醇轉運功能尚需進一步探討與研究。

2 SAA與AS的關系

AS是一種炎性疾病,炎癥反應在動脈粥樣硬化的各階段中起著關鍵作用。SAA作為一種急性時相反應蛋白，目前不僅被用作慢性炎癥標反應的標志物，大量小鼠實驗研究表明急性期SAA也參與早期AS的形成，其存在許多與AS形成相關的功能，包括促進血細胞趨化性和向病變中遷移，降低HDL的抗炎能力以及影響脂蛋白在血管壁中的滯留[15]。盡管有這些概括，但仍有許多未知需要探索。

3 SAA促進AS形成的機制

SAA促進AS形成的相關機制是多方面的。目前研究較多的是通過參與脂質轉運和信號傳導從而影響AS發生發展。

3.1 SAA與信號傳導

信號傳導在AS形成的各階段起重要作用。SAA具有多種表面受體包括Toll樣受體TLR2、TLR4、CD36，甲酰基肽受體FPR2、FPRL1，RAGE和P2X7，啟動信號傳導途徑包括MAPK和NF-kB[16]，這些受體及傳導途徑在在誘發炎癥形成AS過程中發揮重要作用。CCL2是單核細胞募集的重要媒介，相關報道稱SAA通過依賴FPR2的方式增加CCL2的表達進而增加單核細胞的集聚，促進AS的形成[17]。LOX1是由內皮細胞表達的氧化低密度脂蛋白的特異性受體，據報道SAA通過FPR2誘導LOX1表達，導致泡沫細胞形成。對動脈粥樣硬化的形成起正向調控作用[18]。SAA通過誘導轉化生長因子-β (TGF-β)的生成，促進蛋白多糖的合成，并增加低密度脂蛋白(LDL) 對蛋白聚糖的結合親和力，導致LDL滯留增加，促進AS 的形成與發展[19]。另外SAA還誘導單核細胞和巨噬細胞產生IL-1，IL-8(嗜中性粒細胞的化學吸引劑)，MCP-1(單核細胞的化學吸引劑)以及IL-10，GM-CSF，IL-23和TNF-α[20]，這些細胞因子及趨化因子在AS形成的多個階段起作用。SAA通過激活P2X7受體導致NLRP3(點樣受體吡啶結構域3)炎癥小體被激活，同時NRLP3也被膽固醇激活[21]，表明在AS形成中膽固醇和炎癥之間存在潛在的相互作用位點。

3.2 SAA與HDL重塑

HDL具有多種功能，最重要是其抗炎作用和促進膽固醇外流的能力。當機體處于急性期時，SAA與HDL結合形成急性期HDL(AP-HDL)時，其抗炎特性消失，并具有促炎性[22]。AP-HDL還具有降低棕櫚酸酯刺激的3T3-L1脂肪細胞膽固醇外排的能力，并且不能抑制棕櫚酸酯誘導的促炎細胞因子的表達[23]。在敲除SAA1和SAA2基因的動物實驗中，AP-HDL具有與天然HDL相同的抗炎作用。進一步證實SAA通過影響細胞表面蛋白聚糖，干擾HDL充當膽固醇受體的能力，進而影響HDL的抗炎能力[22]。

3.3 SAA與膽固醇的關系

SAA是具有多功能型的蛋白質，在炎癥反應期間參與膽固醇的代謝和轉運并起調節作用。然而血漿SAA是否處于無脂質狀態，部分解釋了SAA在膽固醇外排中作用的差異報道。傳統的膽固醇逆轉運過程是膽固醇從外周細胞經細胞膜上的轉運體流出至APoA-1或HDL上，經卵磷脂膽固醇酰基轉移酶(LCAT)酯化，隨血液循環到達肝臟，與肝細胞上特異性受體結合將膽固醇轉運至肝臟參與多種代謝途徑。膽固醇轉運過程中受許多因子調控，ATP結合盒轉運子A1( ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)作用于膽固醇逆向轉運的開始，介導了膽固醇由巨噬細胞流向apoA-I 形成 HDL。B族Ⅰ型清道夫受體( scavenger receptor class B type I，SR-BI)主要在肝臟和生成類固醇的組織中表達，選擇性攝取HDL中膽固醇酯，在膽固醇的逆向轉運過程中起重要作用。Kisilevsky等[24]人研究表明，無脂SAA2和SAA2衍生的肽通過降低LCAT活性(由氨基酸1介導)和增加中性膽固醇酯酶(NCEH)活性(由氨基酸74-103介導的)促進J774巨噬細胞中膽固醇的外排，使更多的游離膽固醇可通過ABCA1流出。無脂質重組SAA(SAA1.1和SAA2.1的混合物)通過ABCA1依賴性和ABCA1依賴性途徑刺激HEK細胞的膽固醇流出[25]。SAA還充當清除劑受體BI類(SR-BI)的配體以促進膽固醇外流，但也抑制HDL顆粒對膽固醇酯的選擇性攝取[26]。盡管炎癥削弱了膽固醇的逆向轉運，但缺乏SAA1和SAA2的小鼠體內膽固醇從巨噬細胞到糞便的放射性膽固醇逆向運輸過程未受損害[27]。最近研究對體內膽固醇的外流問題進行證實，實驗使用了高密度脂蛋白作為受體分別對對照和低劑量內毒素治療的人以及用硝酸銀治療的小鼠誘導急性期反應[28]。在誘發炎癥后，HDL富含SAA，并且促進外排能力減弱，其原因與SAA含量有關。在比較五只近交小鼠的實驗中，其HDL的SAA含量在組間存在差異，證實了SAA1與依賴ABCA1的膽固醇外流負相關，僅當HDL的SAA含量達到總HDL蛋白的50%左右時，SAA介導的膽固醇外流減少才被認為具有影響力[29]。這些研究關于SAA對膽固醇外流的影響的相反結論可能部分歸因于方法和方法的差異。對于差異產生的原因，仍需要進一步研究。

3.4 SAA與動脈壁

O'Brien等人[30]證實SAA的水平與病灶面積和基底膜蛋白多糖含量高度相關。另有研究表明[31]含有AP-HDL與來自血管內皮的蛋白聚糖結合導致脂蛋白保留在血管壁內。最新研究發現[32]SAA可以誘導血管平滑肌細胞表型從靜止和收縮形式轉變為合成增生形式，后者在動脈粥樣硬化的發展和傳播中可能很重要。Thompson等人[33]在小鼠實驗中發現突出的主動脈和頭顱血管病變包含大量巨噬細胞。他們還指出，在誘發SAA早期，這種效應尤為突出。 SAA在病變處產生-特別是在病變內非常重要。

4 結語

綜上所述,SAA與AS的發生、發展和預后密切相關，其水平隨AS斑塊進展的不同時期和階段而呈動態變化。SAA可通過誘導趨化因子與其受體結合激活信號傳導通路和調節脂質代謝等途徑促進AS形成與發展。筆者認為，SAA為AS相關性疾病分子標志物的診斷提供了新的思路，同時也很可能是抑制AS治療中的關鍵靶點。