阿托伐他汀鈣增溶技術的研究

閆曉迪，朱 曉*，程 揚，李曉宏，柴忠慧，王 鎮

(中國石油大學勝利學院 化學工程學院，山東 東營 257000)

阿托伐他汀(atorvastatin，ATV)藥劑具有降低生物體膽固醇、甘油三酯的功效，廣泛應用于預防和治療冠心病、降血脂等方面。ATV可以抑制體內用來合成膽固醇的限速酶-HMG COA的生成速率，在降血脂藥物臨床研究中，ATV具有較高的表現活性，毒性微小，易降解，藥效持續時間久等優點，但ATV天然藥物分子結構復雜，在水溶液、腸胃等酸性溶液中具有較低的溶解性導致其用藥效果不理想[1]。研究表明，難溶藥物在溶液中的溶出速率是其在水、胃液等體系中吸收和利用的限速步驟。目前，常用作ATV增溶的技術包括[2]：添加增溶劑法，超細粉碎法，合成鹽類化合物法，選擇腸溶性、水溶性高分子聚合物來改變ATV的分子結構等，改善ATV與胃腸道粘膜的融合性和透過率，促進ATV藥劑的口服吸收度。因此，本文著重闡述了有關提高阿托伐他汀鈣溶出度的主要技術手段，以期對提高阿托伐他汀鈣在降血脂方面的用藥效果有所指導。

1 添加增溶劑法

增溶試劑要具有較好的生物相容性、合成方法簡單、較高的載藥量等特點，多為介孔材料，難溶藥物多以分子或無定形態在增溶劑介孔孔道中擴散，進而隨增溶劑透過腸胃黏膜擴散到血液中。Miki Yamane等人[3]研究口服藥物吸收不良的原因，表明難溶藥物粒徑的大小是影響其溶解度的主要因素，藥物顆粒尺寸小于100nm時對其溶解性影響較大，溶解度與粒徑成反比例關系，然而，細小的微粒容易成團進而改變藥物本身晶型結構，也不利于藥效的發揮。因此，選擇合適孔道的增溶劑可以避免細小藥劑顆粒的團聚，例如介孔二氧化硅納米材料，具有較大的孔隙尺寸、比表面積，較好的生物相容性，易被本體降解成無毒的硅烷醇物質。常被用作難溶性藥物的優良儲庫，并且可依據難溶藥物的尺寸、形狀被修飾，彭俊清等[4]選用球型介孔SiO2納米材料(MSN)包裹疏水性藥劑替米沙坦，研究孔徑大小、表面修飾基對藥劑吸收效率、釋放速率的影響，結果顯示，用MSN包載顯著提高了替米沙坦的吸收、釋放速率，且當MSN粒徑為12.9nm時，載藥量高達60%，溶出速率較高。

2 固體分散體技術

固體分散體技術即將疏水性、難溶于水、腸胃液藥物高度、均勻分散在另外一種親水性或腸溶性固體載體中，降低藥劑服用量、大大改善藥劑的吸收率、溶出度的一種新技術。

2.1 載體材料

固體載體材料要對人體無毒、不改變藥劑的穩定性和藥效、不與藥劑反應，所選擇的載體材料分為腸溶型載體、難溶性載體、水溶型載體、納米材料、表面活性劑材料、聯合性載體。(1)腸溶型載體材料：羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、Eudragit L丙烯酸樹脂，嚴紅梅等[5]采用溶劑法將丙烯酸樹脂55與難溶藥物黃芩苷合成腸溶固體分散體。結果表明，固體分散體技術可有效降低口服藥物在胃液中降解、團聚現象，可以改善黃芩苷在腸道中的溶出效果。(2)難溶性載體：EC類、谷甾醇、多孔無機材料-SiO2類等，黃蘭芷等[6]采用乙基纖維素10cp作為難溶性材料與青蒿琥藥劑通過熔融法制備緩釋型固體分散體，研究表明，SD對延長青蒿琥藥劑的釋放時間具有顯著作用，且提高青蒿琥在腸道中的生物利用度。(3)水溶型載體：聚乙二醇類、PVP類、泊洛沙姆、尿素和甘露醇等，馮鎖民等人[7]采用PEG6000、PEG4000、PVP-K30、泊洛沙姆188為親水性載體，通過溶劑-熔融法與ATV制備速釋型固體分散體，經HPLC檢測表明，PVP-K30與阿托伐他汀鈣5:1(質量比)時ATV藥劑溶出度最優。(4)納米材料：納米多孔ZnO、納米SiO2等，具有粒度小、分散度高、可調變性、價廉易得、無毒、高的生物相容度等優點，被廣泛應用于制備緩釋型SD。隨著新技術、新載體材料的出現，幾乎可以將不溶于胃酸體系的難溶藥劑轉變為在腸道中靶向釋放的腸溶型固體分散體。

2.2 制備固體分散體技術

常見制備固體分散體的手段有溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法、冷凍干燥法、熱熔擠出法、流化床包衣法、自乳化法等，依據載體材料、難溶藥劑的熔點、溶解性等物理性質來選擇合適的制備技術[8]。溶劑法-不容易處理粘性較大的藥劑，形成的共沉淀物難以干燥、分散度不高。熔融法-國外進行了直接填充膠囊的研究，但膠囊殼中水含量會影響SD的穩定性不容易實現工業化生產。冷凍干燥法和噴霧干燥技術制備固體分散體時，對設備要求高、大大加大了生產成本。

雖然固體分散體技術具有廣泛的應用前景，但其容易老化、載體用量較大、生產成本高等問題嚴重制約了該技術的產業化，研究熱點是如何提高固體分散體的穩定性，加大對熱力學、動力學層面影響因素的探究，力爭對選擇合適載體、合適穩定劑、合適制備技術、儲存條件等有一定的建設性建議。

3 機械化學技術

機械化學技術[9]即在外界機械力的作用下，使得添加輔料與難溶藥劑形成超分子化合物，其制備流程如圖1所示。可以減少有機溶劑的添加量，降低成本、使得工藝簡單化；不需要高溫高壓的操作條件，進而不會破壞難溶藥劑的物理性質；制備程序簡單，一步操作即可得到SD或包合物；能夠促進載體與藥劑分子間形成作用力，改善難溶藥劑的生物利用度。

張琦紅等人[10]采用機械化學法將無定型態的姜黃素高度分散在親水性載體甘草酸二鈉膠束的膠核內形成固體分散體，分析表明，在水體系中，兩者形成膠束體系，其生物利用度較純藥劑提高了19倍。孔瑞平[11]等人通過水循環高速球磨儀對阿托伐他汀鈣進行機械研磨，機械化學技術形成ATV微粉體系、羥丙基包合物體系、甘草酸二鈉-ATV固體分散體體系，通過紫外分光光度儀、HPLC法測定不同體系中阿托伐他汀鈣的溶出度，結果表明，微粉化后的藥劑溶出度有所提高，但藥劑顆粒容易團聚；在包合物中1∶1(物質的量)時，ATV的溶出速率顯著提高；制備的固體分散體中1∶2(質量比)時，ATV仍為無定型分子分散在親水性載體膠核中，大大改善其吸收效率。機械化學技術除應用于制備水溶型、腸溶型固體分散體外，還被應用于制備包合物，大量試驗表明，機械化學研磨法可以大大改善難溶藥劑的溶出率和機械穩定性。杜麗平等[12]通過機械化學技術對難溶藥劑、羥丙基環糊精進行研磨形成包合物，結果表明，機械化學研磨法可以大大改善藥劑在水體系中的溶解度和其在腸道中是穩定性。

4 其他技術

目前，有關提高難溶藥劑生物利用度的技術方法比較多，例如：(1)包合物技術[13]，選擇具有較高親水性、孔道結構的包合材料，將難溶藥物分子以氫鍵、范德華力等弱相互作用力包含在其空穴內形成包合物，呈管狀、層狀、籠狀結構。(2)納米乳技術[14]，研究表明將微粒尺寸減小為納米級，可通過腸胃道的屏障膜，進而被腸上皮細胞黏附、淋巴細胞吸收，降低藥劑的體外損失、可控制藥劑的緩釋性、實現靶向給藥。納米混懸劑：利用表面活性劑與難溶藥劑形成穩定的納米級膠束體系，提高腸胃黏膜吸附性；固體脂質納米粒：采用10～1000nm的固體脂質物-卵磷脂，對難溶藥劑進行包藏于脂粒核心形成固體膠狀體系，可改善藥劑的緩釋、靶向性。(3)聚合物膠束技術[15]， 將疏水藥劑包藏在兩端親水共聚物在水中形成的膠束核殼內，親水性外殼能夠保護藥劑在腸胃中被破壞，提高藥劑的靶向性。(4)納米晶技術[16]，Bottom-up法控制藥劑分子的晶粒尺寸，將難溶藥劑制備成納米級的藥物顆粒，Top-down法通過外力將藥劑顆粒粉碎得到納米級的藥物顆粒，例濕法介質研磨、高壓均質。(5)共晶技術[17]，共晶試劑與難溶藥物分子通過π-π共軛鍵、鹵鍵等非共價鍵形成晶體，既可以改善藥劑的穩定性、也改善藥劑的物理性質-溶解性、熔點、溶出速率等。目前，隨高科技術的發展，較多聯合技術也應運而生，以提高難溶藥劑的生物利用度。

5 結論

本文主要以難溶性阿托伐他汀鈣藥劑作為主要目標藥物，通過查閱國內外文獻資料，概述了疏水性、難溶性藥劑增溶體系的制備技術，也提出了將機械化學研磨技術與傳統的固體分散體技術、包合物技術融合，可以較好的改善其增溶體系的穩定性能，也對藥劑的溶出速率、生物利用度的提高有較大的影響，新技術的研發，可以避免傳統工藝的缺點，為難溶口服藥劑的工業化發展提供建設性建議。