同型半胱氨酸在多囊卵巢綜合征中的研究進展

于佳瑞，常惠，陳京京，李響，李芊，宮藝，吳效科＊

（1．黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040；2．黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，哈爾濱 150040）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的內分泌和代謝紊亂之一，育齡婦女發病率為5%～15%［1］。PCOS患者具有顯著且多樣的生殖、代謝和心理特征，包括閉經或月經稀發、雄激素過多癥、多囊卵巢形態、抑郁及焦慮情緒等［2］。病理生理學結果顯示PCOS似乎是遺傳易感性和環境因素的綜合結果，但是確切的病因仍然未知。最近有證據表明同型半胱氨酸（Hcy）濃度升高與PCOS之間存在重要聯系［3］。Hcy是在蛋氨酸循環期間形成的含硫氨基酸［4］。高同型半胱氨酸血癥（HHcy）被定義為同型半胱氨酸水平＞12．14μmol／L［5］。Hcy濃度升高與PCOS的癥狀相關，而且HHcy是生殖功能障礙的危險因素［6］。本文綜述近年Hcy與PCOS的相關研究，旨在為PCOS臨床診斷和治療提供新的依據和找到新的治療靶點。

一、HHcy對PCOS的影響

1．HHcy與PCOS患者卵母細胞質量：卵泡液包括很多營養物質、酶和激素，在卵泡生長發育過程中，為卵母細胞提供了特殊的內分泌營養環境。卵泡液組成成分異常會影響卵母細胞的生長、發育、成熟。卵泡液的生化特征可能影響卵母細胞的質量，在受精和胚胎發育方面也發揮關鍵作用。Hcy可以通過主動運輸通過細胞膜，卵泡液中超閾值的Hcy也會對卵母細胞產生細胞毒和基因毒作用，進而降低卵母細胞質量及發育潛能，影響胚胎種植和正常妊娠的維持［7］。有研究發現PCOS患者卵泡液中Hcy水平顯著高于非PCOS患者［8］。PCOS患者血漿和卵泡液高濃度Hcy可能是導致種植率降低、流產率升高的重要因素之一。接受輔助生殖技術治療的PCOS患者的卵母細胞和胚胎質量與卵泡液中Hcy水平有關。PCOS患者的平均獲卵數顯著高于非PCOS患者（P＜0．003），但非PCOS患者的臨床妊娠率（50%）顯著高于PCOS患者（33%）［9］。此 外，安 萍 等［10］發 現 PCOS 患 者 不 同Hcy濃度組之間的卵母細胞質量及胚胎參數存在顯著差異。同時，高濃度Hcy卵泡液的卵母細胞受精率顯著低于低濃度組，說明卵泡液中Hcy水平與卵母細胞及胚胎質量呈負相關，卵泡液Hcy濃度在卵母細胞發育和受精過程中發揮重要作用。在關于卵泡液Hcy與卵母細胞參數關系的研究中發現卵泡液Hcy水平與卵泡直徑存在顯著相關性。然而目前沒有研究表明適宜卵泡液的Hcy水平范圍區間。Hcy水平增高會影響排卵周期，導致稀發排卵，而HHcy可能由葉酸、維生素B6和維生素B12的營養缺乏引起，故B族維生素的攝入可以通過降低Hcy水平改善排卵功能和生育能力［11］。

2．HHcy與PCOS患者高雄激素血癥（HA）：HA是PCOS的典型表現，也是導致PCOS患者代謝紊亂和肝臟脂肪變性的重要原因之一。血清總睪酮水平升高是PCOS患者HHcy的主要因素。HA與HHcy均可導致PCOS患者遠期心血管的風險增加［5］。然而Hcy水平與PCOS的生化特征如雄激素水平、胰島素抵抗之間的關系仍不明確。Meng等［12］發現PCOS患者HHcy與肥胖程度、胰島素抵抗或雄激素水平無關，二甲雙胍治療不能降低PCOS患者的Hcy水平。HA和HHcy可能會破壞PCOS患者體內脂質平衡。Mondal等［13］通過HHcy實驗大鼠模型驗證HA和Hcy對體內脂質平衡途徑PCSK9／LDLR的影響，實驗發現Hcy與睪酮一起產生累積效應，共同促進PCSK9的表達并降低LDLR水平，促成了血脂異常的狀態。在Hcy和雄激素的綜合影響下，HA表現顯著。HHcy可以直接調節脂質代謝誘導血脂異常，還可以促進HA，從而放大HHcy在血脂異常中的作用。HA是PCOS心血管疾病的獨立影響因素，合并HHcy會進一步加重心血管疾病的患病風險［13］。因此，HA和／或HHcy的預防和治療可以降低PCOS女性患心血管疾病的風險。

3．HHcy與PCOS患者胰島素抵抗（IR）：IR是PCOS的主要特征。IR與2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病的發病率、死亡率增加相關，IR也是肥胖的獨立影響因素。Hcy水平是PCOS患者IR的影響因素之一，二者之間相互作用，IR使PCOS患者中Hcy濃度升高誘發HHcy［14］。胰島素抑制肝胱硫醚β合成酶活性，增加血清Hcy。Hcy濃度因IR、血脂異常和血糖控制不良而升高［15］。HHcy加重IR程度，尤其是在高血壓合并HHcy的患者中，增加了他們患心血管疾病及中風的風險［16］。HHcy與IR能增加氧化應激反應導致內皮功能障礙，引發高血壓和動脈粥樣硬化慢性低度炎癥，是PCOS患者IR的發病機制之一。PCOS患者中，Hcy水平升高的患者外周血中CD14＋＋CD16＋炎性單核細胞數量增加，說明PCOS患者的HHcy和IR相關［17］。盡管PCOS患者存在高雄激素血癥和IR，但是青春期PCOS患者沒有發現血管結構和功能的惡化。二甲雙胍治療可改善激素、代謝、炎癥和血壓，保護PCOS患者不發生血管改變，從而延緩疾病的進展［18］。還有部分研究顯示PCOS患者Hcy水平與IR、肥胖程度或雄激素水平無關，二甲雙胍治療并不能降低PCOS患者的Hcy水平，尤其是BMI＞25kg／m2的女 性［12，19］。大 部 分 研 究 顯示PCOS患者的Hcy水平較高，但并未闡明Hcy水平升高與PCOS婦女生化特征之間的關系，這將限制Hcy水平在PCOS診斷和治療中的應用。

二、HHcy對PCOS并發癥的影響

1．HHcy與PCOS患者流產、復發性流產（RPL）：Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的中間產物，可以導致血管損傷的含硫氨基酸，引發動脈粥樣硬化以及血栓栓塞性疾病。（1）HHcy可誘導妊娠期婦女血管內皮細胞產生并激活促凝血因子，表現為多種促凝血、血栓素底蛻膜、胎盤絨毛血栓形成，導致胎盤梗死灶引發流產；（2）HHcy可能導致血管損害，影響子宮母胎界面的血流和血管完整性，進而影響子宮內膜容受性。此外，Hcy自身氧化作用以及參與脂質氧化的過程對胚胎產生直接毒性，也是增加PCOS患者早期妊娠丟失風險的重要原因［20］。研究也證實，妊娠丟失的婦女中Hcy水平顯著高于正常妊娠婦女，在反復早期先兆流產的婦女中更為明顯［21］。PCOS患者血漿Hcy水平較正常妊娠婦女顯著升高［22］。遺傳性血栓性缺損和總Hcy水平升高或這兩種病理條件的結合是引發RPL的重要發病因素［23］。由此可見，Hcy水平與PCOS并發先兆流產密切相關，HHcy是RPL的獨立高危因素。如果合并血黏度增高及血小板聚集增高，在臨床上制定治療方案時多建議給予抗栓治療。Chakraborty等［24］用阿司匹林聯合低分子肝素治療191例HHcy、IR及肥胖的RPL再次妊娠的患者，結果顯示流產率降低66．84%，其中HHcy患者獲益最多。中西醫結合在治療PCOS患者先兆流產方面療效顯著，其改善妊娠結局的機制可能是通過調節Hcy濃度，進而緩解患者的血栓前狀態來實現的［25］。此外，補充葉酸、維生素B6和B12以及低分子肝素在改善HHcy婦女妊娠結局中也具有一定作用［26］。臨床上監測 Hcy對于高流產風險的PCOS婦女是必要的，但是還需進一步大樣本的前瞻性研究來證實并評估補充維生素和／或抗凝治療在預防HHcy婦女流產、RPL，進而改善其最終妊娠結局的有效性和安全性。

2．HHcy與PCOS患者心血管疾病（CVD）：PCOS患者遠期患CVD的風險增加，然而，PCOS在CVD事件中的獨立作用仍然未知［27］。Hcy水平增高是心、腦及外周血管病變的獨立危險因素，也是一種潛在的CVD因素。Hcy是一種血管損傷性氨基酸，在分子水平上，能誘導炎性細胞因子表達增加，改變一氧化氮生物利用度，導致氧化應激、細胞凋亡激活和甲基化缺陷等細胞功能障礙。PCOS中氧化應激的調節可能解釋其與CVD之間的關系［28］。Hcy的代謝產物可以與LDL－膽固醇結合產生泡沫細胞和動脈粥樣硬化斑塊。在還原的高半胱氨酸氧化過程中形成的自由基可能直接損傷內皮細胞。C反應蛋白、Hcy和炎性生物標志物均可誘導氧化應激（OS），參與血管炎癥和冠狀動脈疾病。C反應蛋白和Hcy這兩種炎癥生物標志物與PCOS組中的白細胞端粒長度（LTL）呈負相關，Hcy水平升高與動脈粥樣硬化患者的LTL縮短有關［29－30］。HHcy與動脈粥樣硬化、血栓栓塞性疾病以及高胰島素血癥的風險增加相關，HHcy誘導的IR可能是造成冠狀動脈內皮損害的原因。因此，伴IR的PCOS患者并發CVD的風險更大。PCOS患者容易并發代謝綜合征，例如碳水化合物代謝紊亂、肥胖、高血壓和血脂異常，而這些又是CVD的危險因素。PCOS患者血清Hcy濃度增加，雖然作為PCOS的決定性因素仍有爭議，但其對于診斷心腦血管疾病有較高的敏感性，通過監測Hcy水平治療并預防PCOS患者CVD并發癥有重要意義［31］。

3．HHcy與PCOS患者肥胖、糖尿病的影響：肥胖被認為是PCOS患者并發CVD的原因。腹部肥胖通過釋放促炎細胞因子在IR中起重要作用［32］。PCOS患者與T2DM、肥胖、高血壓、脂質障礙和動脈粥樣硬化的高發病率和高死亡率相關［33］。Maleedhu等［34］研究發現平均血清Hcy水平在PCOS病例中顯著增加，與正常組和對照組相比，在肥胖組中Hcy水平更高。Hcy與體重指數和腰圍的增加成正比。Elci等［35］在比較肥胖和非肥胖PCOS心臟病風險標記物的臨床試驗中發現肥胖和非肥胖PCOS患者血Hcy、血管內皮生長因子（VEGF）等標記物水平顯著升高，肥胖PCOS組較其他組升高更明顯。毫無疑問，肥胖加重了大多數PCOS患者的臨床、激素和代謝異常。伴血清Hcy水平較高的患者，代謝異常更為普遍。此外，高血糖本身促進PCOS患者中的活性氧（ROS）生成。當破壞性ROS失去生理抗氧化劑的濃度時，氧化應激就會發生，由此直接刺激雄激素過多癥并引起廣泛的細胞損傷、DNA損傷和／或細胞凋亡，PCOS婦女的總血清抗氧化水平受到損害，減少了身體對抗氧化環境的防御［28，33］。T2DM是一種氧化應激疾病，維生素B12和葉酸缺乏與糖尿病患者的氧化應激、Hcy的升高有關［36］。Hcy參與糖尿病的動脈粥樣硬化過程。較高水平的Hcy會導致糖尿病相關的CVD、腎病和視網膜病，并對內皮有不利影響［37－38］。與非糖尿病患者相比，Hcy水平在T2DM患者中更高，而在T1DM中發現其升高或低于正常值［39］。通過飲食控制、運動和補充維生素B6、B12和葉酸來減輕體重，可以預防動脈粥樣硬化并發癥［17］。富含單不飽和脂肪、ω－3－多不飽和脂肪酸、復合碳水化合物和膳食纖維的地中海飲食也有降低Hcy水平的作用。

三、小結

總之，PCOS與高雄激素血癥、胰島素抵抗、肥胖、氧化應激、血脂異常等多種因素相關。這些因素受到Hcy水平的影響，可能導致PCOS患者遠期并發癥如不良妊娠結局、心血管疾病、妊娠糖尿病的發病風險增加。HHcy與胰島素抵抗、高雄激素血癥、肥胖的相關性，可能是PCOS患者并發心血管疾病、糖尿病的部分原因。卵泡液中的高Hcy水平及其干擾子宮內膜血流和血管完整性而損害著床，也是導致稀發排卵和先兆流產的原因之一。實際上，異常的Hcy狀態不一定是由單一因素引起的，它通常是綜合效應的結果，如年齡、性別、營養以及基因變異。需要進一步的研究來闡明Hcy在人類生殖中的作用及這些因素之間的相互作用機制，旨在更好地治療PCOS，并預防短期和長期并發癥。PCOS患者在常規治療糾正其內分泌紊亂及促排卵治療的同時，還應積極處理Hcy在內的代謝異常，以降低患者遠期心血管疾病、代謝綜合征等并發癥發生率，提高患者的卵母細胞發育潛能、增加種植率，避免不良妊娠結局。