我國中醫(yī)藥防治結核病的現(xiàn)狀與展望

鹿振輝 張惠勇 張洪春 肖和平 晁恩祥

中醫(yī)學是“以中醫(yī)藥理論與實踐經驗為主體，研究人類生命活動中健康與疾病轉化規(guī)律及其預防、診斷、治療、康復和保健的綜合性科學”，至今已有數(shù)千年的歷史。中醫(yī)學對于結核病(中醫(yī)稱之為“癆病”)的認識可以追溯到2000多年前，公元14世紀前葉元代葛可久著《十藥神書》，為我國現(xiàn)存的第一部治療肺癆的專著，標志著中醫(yī)藥防治結核病逐步形成理論體系框架。近現(xiàn)代結核病中醫(yī)藥防治出現(xiàn)停擺，加之20世紀80年代我國結核病實施嚴格的定點醫(yī)院管理，中醫(yī)系統(tǒng)徹底退出了癆病防治體系，中醫(yī)藥防癆的理論認識及能力處于極度萎縮的狀況。基于筆者團隊幾代人傳承中醫(yī)藥防癆工作，就當前結核病防治領域中醫(yī)藥的臨床狀況、主要研究方向進行分析和論述，拋磚引玉，呼吁更多的中醫(yī)藥力量加入到防癆體系，延續(xù)發(fā)展中醫(yī)藥癆病理論體系，為人類健康貢獻更多的中國智慧。

我國結核病防治的嚴峻形勢與需要成就了中醫(yī)藥融入與發(fā)展的機遇

結核病耐藥及潛伏感染問題依然嚴峻，2035年要達到WHO消滅結核病的目標與任務任重道遠。WHO于2018年9月18日發(fā)布《2018年全球結核病報告》，據(jù)估算2017年全球的結核病潛伏感染人群約為17億，潛伏感染率為23%，仍是全球前10位死因之一[1]。估算我國2017年結核病新發(fā)患者數(shù)為88.9萬例，結核病發(fā)病率為63/10萬[2]，其中耐多藥肺結核、廣泛耐藥肺結核的臨床治愈率不高，已然成為我國最為嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。 我國抗結核藥物研發(fā)能力及基礎非常薄弱，國際新研發(fā)的抗結核上市藥物被西方國際大公司壟斷，使得防治成本巨大。2012 年12 月Bedaquiline經美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在美國上市，這是自20世紀70年代以來，全球首個全新化學結構的抗結核上市新藥，也是首個被批準用于MDR-TB 治療的新藥[3]。《WHO耐藥結核病治療指南(2018更新版)》[4]將傳統(tǒng)抗結核藥物進行了新的界定，核心治療藥物中多為國外進口藥物，如果在我國不加選擇地執(zhí)行，患者治療費用將進一步大幅度提高。中國防癆協(xié)會于2019年10月公布的《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[5]根據(jù)我國結核病防治實踐及具體情況，制定了符合我國耐藥結核病化學治療的方案，肯定了中醫(yī)藥參與耐藥結核病治療的作用，給中醫(yī)藥參與防治結核病提供了新的發(fā)展機遇。

2006年我國啟動《國家中長期科學技術發(fā)展規(guī)劃綱要(2006—2020年)》，傳染病重大專項課題結核病中醫(yī)項目給我國開展中西醫(yī)結合防治結核病工作提供了新的契機。重大專項課題主要圍繞制定針對復治肺結核、耐藥肺結核(耐多藥、多耐藥、廣泛耐藥)切實有效的中醫(yī)藥治療方案，開展全國范圍內聯(lián)合攻關，以降低結核病發(fā)病率和病死率、提高治愈率為主要目標任務而開展相關的研究工作。先后由國內3個中醫(yī)團隊牽頭，聯(lián)合國內50余個結核病西醫(yī)團隊，開展了長達10余年的全國中西醫(yī)聯(lián)合攻關研究，為我國中西醫(yī)結合防治結核病奠定了一定的基礎。與此同時，中醫(yī)肺病學科團隊積極聯(lián)合西醫(yī)結核病專科團隊與技術平臺，扎實推進中醫(yī)肺病學科和結核病學科的融合發(fā)展，推動形成一大批肺結核中西醫(yī)結合防治專科領軍/骨干人才和后備青年才俊，為肺結核中西醫(yī)結合防治奠定了學科基礎和人才儲備。重大專項的研究成果表明，基于現(xiàn)代結核病檢測技術、診斷標準和化療方案，中醫(yī)藥通過辨證論治和中醫(yī)綜合療法輔助治療肺結核，可以發(fā)揮并起到改善患者臨床癥狀、調節(jié)宿主免疫功能和防治藥物不良反應等作用，能夠有效彌補西醫(yī)化療方案的不足，提高治愈率、降低病死率，是推進肺結核防控事業(yè)發(fā)展不可或缺的專業(yè)領域，結核病的中西醫(yī)結合防治必將能夠成為助力我國結核病防控體系優(yōu)化提升的新模式。

中醫(yī)藥的潛力及優(yōu)勢

中醫(yī)藥理論體系對外源感染性疾病積蓄了豐富的臨證施治方案與智慧能量。我國1972年成功提取到了一種分子式為C15H22O5的無色結晶體，命名為青蒿素。解決了長期困擾的抗瘧治療失效難題，標志著人類抗瘧步入新紀元。以雙氫青蒿素、青蒿琥酯等衍生物為基礎的聯(lián)合用藥療法是國際抗瘧第一用藥，挽救了全球特別是發(fā)展中國家數(shù)百萬患者的生命，產生了巨大的經濟-社會效益，為中醫(yī)藥科技創(chuàng)新和人類健康事業(yè)做出了重要貢獻，基于此屠呦呦獲得了2015年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎[6]。2011年王辰院士領銜的研究團隊，在國際權威醫(yī)學期刊美國《內科學年鑒》(AnnInternMed)發(fā)表了第一篇針對中藥湯劑治療外感熱病的隨機對照試驗(RCT)研究，研究依照“同病、同證、同方、同量”的原則進行治療，中藥湯劑(銀翹散、麻杏石甘湯)在緩解甲型H1N1流行性感冒(甲流)引起的發(fā)熱癥狀方面與達菲同樣有效，這是國際權威醫(yī)學期刊對我國中醫(yī)藥學研究的認可[7]。

2014年北京大學循證醫(yī)學中心劉建平教授團隊完成的系統(tǒng)評價顯示，中醫(yī)藥治療MDR-TB臨床研究多為在西醫(yī)規(guī)范抗結核治療方案基礎上加載中藥而取得了更好的臨床療效，但鮮有清晰闡釋協(xié)同優(yōu)效機制的報道，聯(lián)合應用療效不理想的報道更是少之又少[8]。諸多研究顯示，中醫(yī)藥治療MTB感染/利福平耐藥結核病(RR-TB)/MDR-TB，多具抑/殺菌與免疫調控雙重效應，且多與抗結核西藥聯(lián)合應用。如單味中藥水車前、貓爪草、苦參堿、黃連素等在體外等均證實有抑制MTB生長的作用，復方回生膏藥油30～110 ml/L時對臨床多種MTB耐藥菌株都有抑制作用[9]。同時諸多研究表明，中藥單體/復方在調控機體免疫防御系統(tǒng)方面具有獨特的優(yōu)勢。黃芩苷可以抑制多種配體所導致的Toll樣受體2(TLR2)/TLR4-核苷酸結合寡聚化結構域蛋白2(NOD2)的表達，抑制核轉錄因子(NF)-κB向核內的轉移，進而下調下游炎性因子白介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達，從而起到抗炎作用，而對凋亡因子無明顯的影響[10-11]。李華等[12]的多中心研究發(fā)現(xiàn)，百合固金片輔助治療初治繼發(fā)性肺結核可調節(jié)免疫，有效改善結核中毒癥狀及縮短咳嗽消失時間，安全性好。有學者報道，人參皂苷通過增加自噬相關基因 7(autophagy related gene 7，ATG7)、同源結構域蛋白(Beclin-1)、自噬微管相關蛋白1輕鏈3B(microtubule-associated protein 1 light chain 3B，MAP1-LC3B)蛋白的量，增加LC3- 綠色熒光蛋白(GFP)和自噬泡誘導自噬[13]。白藜蘆醇誘導人乳腺癌細胞MDA-MB231 細胞凋亡，增加LC3-Ⅱ蛋白的量并誘導自噬[14]。丹酚酸B 能抑制饑餓心肌細胞自噬，從而發(fā)揮保護作用[15]。苦參堿也可誘導人胃腺癌細胞SGC-7901 細胞產生自噬空泡和自噬體，誘導細胞自噬，其機制與苦參堿抑制組織蛋白酶(cathepsins)運輸過程和蛋白酶的活性，以及抑制溶酶體蛋白酶活性、上調內涵體/溶酶體的pH 值相關[16-17]。槲皮素可誘導2種胃癌細胞系(AGS 和MKN28)細胞凋亡，且通過抑制蛋白激酶B(Akt)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路和激活缺氧誘導因子-1(HIF-1)信號通路從而誘導自噬[18]。姜黃素可有效誘導巨噬細胞細胞凋亡并殺死MTB，且不易發(fā)生耐藥[19]。另外，中藥在MDR-TB的治療中也發(fā)揮著重要的作用，聯(lián)合西醫(yī)化療的個體化治療方案可攻補兼施，減毒增效[20]。

前景與展望

一、匯聚、培育、提升我國中醫(yī)藥防治結核病力量

中醫(yī)藥防癆理論和能力的發(fā)展需要大量中醫(yī)、中西醫(yī)結合專業(yè)的醫(yī)生投入到臨床實踐工作，加快豐厚相關的理論與實踐積累。需要政策引導全國結核病臨床及基層防治單位吸納培養(yǎng)中醫(yī)專業(yè)人才，鼓勵有能力的中醫(yī)醫(yī)院增加結核病診療資質及定點診療單位。

二、聚焦結核病診治中的難點問題，持續(xù)開展臨床實踐與研究工作

中醫(yī)學的精華與創(chuàng)新源泉在于醫(yī)學問題的整體解決能力，可以重點針對耐藥、潛伏感染、抗結核藥物不良反應、無西藥可用患者等當前西藥結核病防治的難點問題，開展中醫(yī)、中西醫(yī)結合的臨床實踐及研究工作。同時，利用現(xiàn)代科學技術，科學客觀地驗證中醫(yī)經方、古方、治則治法的確切療效，客觀公正地定位與引導中醫(yī)藥在結核病防治中的應用。

三、鼓勵抗癆中藥研發(fā)，加快中醫(yī)藥融入我國防癆體系的速度

聚焦中藥復方，完善臨床實踐-基礎實驗-轉化推廣的一體化平臺構建，推動構建全國中西醫(yī)聯(lián)合防治結核病體系及結核病中藥復方創(chuàng)新研發(fā)的能力建設，產出代表性中藥產品，并通過示范區(qū)快速擴大應用評價，獲取符合國際規(guī)范的循證數(shù)據(jù)。圍繞研發(fā)高效能抗結核中藥/天然組分藥物，開展國際合作，輸出中國方案，積極爭取將中醫(yī)藥方案納入WHO結核病防治方案。