肝硬化門靜脈血栓發(fā)生機制的研究進展

任蓓蓓 楊婧 安文慧 羅潤 冷嬌

門靜脈血栓 （portal vein thrombosis，PVT） 是指因各種原因所致發(fā)生于門靜脈主干及其分支（肝內(nèi)分支、腸系膜靜脈或脾靜脈）的一類血管阻塞性疾病，為肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病率為10%～25%[1，2]，隨肝臟損傷程度的增加而增加，且因研究人群、診斷方法的不同而存在差異[3～5]。PVT 可根據(jù)血栓閉塞程度（部分血栓、完全血栓和纖維條索形成）、形成快慢（急性、慢性和門靜脈海綿樣變）及累及范圍（局限于主干、累及腸系膜以及彌散血栓）進行分類[6]，目前Baveno Ⅵ共識會議中專家小組又提出了“解剖-功能分類系統(tǒng)”[7]，涵蓋血栓閉塞程度、形成快慢、累及范圍、潛在疾病以及臨床后遺癥等方面，更加細化、全面。對于肝硬化患者而言，PVT 的形成不僅會增加門靜脈阻力、影響肝臟血流供應(yīng)，進一步加重肝損傷的程度，還會增加消化道出血、頑固性腹水、肝性腦病等其他并發(fā)癥的風(fēng)險，甚至可導(dǎo)致患者死亡。肝硬化PVT 的發(fā)生機制是復(fù)雜、多樣的，目前國內(nèi)外對其認識不一，但同其它部位靜脈血栓一樣，高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷及血液淤滯是其形成的三要素[8]，隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)手術(shù)操作、藥物治療以及易栓基因等其他因素對肝硬化PVT 的形成也存在不同程度的影響。本研究就肝硬化PVT 的發(fā)生機制作一綜述，旨在提高臨床工作者對其病因的認識，以更好的指導(dǎo)臨床工作。

1 高凝狀態(tài)

正常人體內(nèi)同時存在著促凝和抗凝兩大系統(tǒng)，它們之間相互制衡，形成一種動態(tài)平衡[9]。肝硬化患者體內(nèi)低凝與高凝狀態(tài)也同時存在，形成一種不同于健康人體內(nèi)的新平衡，即“抗凝-促凝再平衡”[10]，該平衡往往在較低水平進行，極不穩(wěn)定，易受到其他因素的干擾，相比普通人群PVT 的發(fā)生率也會增高。肝硬化患者出現(xiàn)凝血因子的合成障礙、血小板的減少以及纖維蛋白的溶解等，本應(yīng)處于低凝易出血狀態(tài)，但研究發(fā)現(xiàn)[11]，其體內(nèi)往往是高凝的，主要是因為患者體內(nèi)促凝物質(zhì)（因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ）減少的同時，一些抗凝物質(zhì)（比如抗凝血酶、蛋白C 及蛋白S）也會相應(yīng)減少，且以抗凝物質(zhì)減少為主，最終表現(xiàn)為相對高凝的狀態(tài)。有報道提出[12]，凝血因子Ⅷ水平的升高和蛋白C 水平的降低可能參與PVT 形成，且兩者的比值可預(yù)測肝硬化患者體內(nèi)是否高凝血[13]。Hidaka 等[14]對PVT患者補充凝血酶-Ⅲ后發(fā)現(xiàn)，PVT 會明顯縮小，說明PVT 患者同時缺乏抗凝血酶-Ⅲ。血小板數(shù)量變化在PVT 的形成中也有一定作用[15]，但有學(xué)者認為[16]血小板功能異常往往比血小板數(shù)量改變更重要。血小板膜表面存在一種能反映其活化程度及功能狀態(tài)的糖蛋白，即“P-選擇素”，可介導(dǎo)血小板的粘附、聚集，在脾亢時會處于高表達狀態(tài)。肝硬化患者雖然血小板數(shù)量降低，但因P-選擇素的作用，其活性相對較高，容易發(fā)生粘附、聚集，易于形成血栓。此外，肝硬化患者因低蛋白血癥，導(dǎo)致血漿水分外滲、血液濃縮，對PVT 的形成也有一定的作用。

2 血管內(nèi)皮損傷

研究顯示[17]，血管內(nèi)皮細胞損傷也是PVT 形成的重要環(huán)節(jié)。主要因門靜脈淤血會增加血管剪應(yīng)力，造成連續(xù)內(nèi)皮損傷和血管功能障礙，而血管內(nèi)皮的損傷能進一步激活凝血系統(tǒng)[18]，并使血管性血友病因子 （Von Willebrand factor，vWF）和血栓調(diào)節(jié)蛋白（Thrombomodulin，TM）的水平增高，利于血小板在受損部位的粘附、聚集[19]。肝硬化時，腸粘膜屏障作用減弱，易發(fā)生腸道細菌移位引起腸源性內(nèi)毒素血癥，其中內(nèi)毒素可對血管內(nèi)皮產(chǎn)生直接作用，并激活凝血系統(tǒng)[20]，易于PVT 產(chǎn)生。此外，當(dāng)肝細胞大量壞死時，也會產(chǎn)生大量內(nèi)毒素和組織因子，增加PVT 的風(fēng)險[21]。脾切除術(shù)、脾栓塞術(shù)、各種斷流分流手術(shù)、食管胃靜脈曲張硬化/套扎治療甚至經(jīng)頸靜脈行肝內(nèi)門體分流術(shù)（Transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt，TIPS）等手術(shù)操作都可能增加內(nèi)皮細胞的損傷，從而誘發(fā)PVT[7，22]。

3 血液淤滯

肝臟實質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，會使肝內(nèi)血管阻力、門脈壓力增加，門靜脈血液流速變慢，甚至出現(xiàn)反向血流或渦流[23]。Zocco 等[24]認為門靜脈血流速度改變與肝硬化PVT 的形成密切相關(guān)，尤其是當(dāng)血流速度＜15cm/s 時，可預(yù)測PVT 的發(fā)生。也有研究表明[25]，門靜脈血流速度＜15cm/s 的肝硬化患者，PVT 的1 年發(fā)生率（47.8%）要高于血流速度＞15cm/s 的患者（2.0%）。由此可見，血流速度＜15cm/s 也是PVT的重要危險因素[26]。Maruyama 等[27]研究可看出，最大側(cè)枝循環(huán)靜脈流速大于10ml/s 和血流量大于400ml/s 都會增加病毒相關(guān)性肝硬化患者 PVT 的發(fā)病率。主要因為門靜脈側(cè)支循環(huán)和內(nèi)臟血管代償擴張的分流，會進一步影響門靜脈主干的血流，從而增加PVT 的風(fēng)險[25]。另外，當(dāng)血流速度變慢時，血液內(nèi)促凝物質(zhì)的清除也會減慢，這為PVT 的形成創(chuàng)造了條件[28]。

4 手術(shù)影響

4.1 脾切除術(shù)或脾栓塞術(shù)肝硬化并發(fā)門靜脈高壓癥或脾功能亢進行手術(shù)治療也易發(fā)生PVT，特別是脾切除術(shù)[29]。Kinjo 等[30]發(fā)現(xiàn)，脾切術(shù)后PVT 組門靜脈流量減少（49.2%）要高于非PVT 組（6.6%）。脾栓塞術(shù)也是治療脾亢的方法之一，具有適應(yīng)證廣、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥較少等優(yōu)點，能在恢復(fù)血細胞的同時保留免疫功能。蔡明岳等[31]通過105 例因脾亢行脾栓塞治療者術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，PVT是脾栓塞的并發(fā)癥之一。脾切除術(shù)或脾栓塞術(shù)并發(fā)PVT，可能與以下因素有關(guān)：①脾切除術(shù)或脾栓塞術(shù)后，脾靜脈回流減少或消失，門靜脈系統(tǒng)血流量明顯減少，血液流速也會變慢[23，32]；②脾切除術(shù)后，脾靜脈殘端血液淤滯、湍流[29]；③各種手術(shù)操作過程中，都會不可避免地造成血管內(nèi)膜損傷，激活凝血系統(tǒng)[33]；④脾切除術(shù)或脾栓塞術(shù)后，血小板破壞也會相應(yīng)減少，血小板計數(shù)增高和聚集能力均有所增加，導(dǎo)致血栓形成[12,23,34]；⑤術(shù)后止血藥物的使用，長期臥床等也會產(chǎn)生一定的影響[22]。

4.2 其他手術(shù)操作研究表明[12,32,35]，腹腔鏡手術(shù)對PVT 的形成也會產(chǎn)生影響。這可能與CO2氣腹導(dǎo)致內(nèi)臟血流減少，儀器的產(chǎn)熱或振蕩而導(dǎo)致靜脈內(nèi)膜損傷以及血管殘端的縫合有關(guān)。此外，肝硬化患者行內(nèi)鏡下曲張靜脈治療（硬化劑、套扎）因血管內(nèi)皮的損傷，也會增加PVT 的風(fēng)險。

5 藥物影響

非選擇性β 受體阻滯劑也是PVT 形成的危險因素[36]，它雖然能通過減少門靜脈血流量來預(yù)防及治療食管胃底靜脈曲張出血，但同時增加了PVT 的發(fā)生風(fēng)險。

Zampino 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，非選擇性β 受體阻滯劑的使用，會使肝硬化患者并發(fā)PVT 的風(fēng)險增加，但其種類、用藥劑量以及使用時間是否會對PVT 的形成產(chǎn)生影響，有待進一步研究。另外，臨床上對患者長期或者大量使用止血藥物、輸注血漿及凝血因子等治療，也可增加PVT 的風(fēng)險。

6 基因影響

肝硬化門脈血栓患者存在一些易栓基因[6，13，38]，如凝血酶原G20210A 基因、凝血因子V Leiden、MTHFR C677T 基因、JAK2 V617F 基因等，其中以凝血酶原G20210A 基因突變、凝血因子V Leiden突變較為常見，分別因凝血酶原合成增加和活性蛋白C 抵抗導(dǎo)致血栓風(fēng)險增加。一項Meta 分析顯示，凝血酶原G20210A 基因以及凝血因子V Leiden突變的比率在肝硬化PVT 患者中明顯增高[39]，但Nery 等[40]研究認為凝血酶原G20210A 基因以及凝血因子V Leiden 突變與PVT 形成無明顯相關(guān)，因此這些基因的具體作用仍需要進一步探討。

總之，PVT 作為肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，因其起病隱匿、臨床癥狀較不典型，容易發(fā)生漏診，隨著臨床影像技術(shù)的發(fā)展，其檢出率呈逐漸增高的趨勢。肝硬化PVT 的病因復(fù)雜，通常是多種因素共同作用的結(jié)果，除血栓形成三要素（血液高凝、血管內(nèi)皮損傷、血液淤滯）外，各種手術(shù)操作、藥物治療、易栓基因等也在肝硬化PVT 的形成中起到一定的作用。目前國內(nèi)外關(guān)于肝硬化PVT 病因及發(fā)生機制的報道很多，但仍處于初級階段，尚未完全闡明其發(fā)生發(fā)展的機制，未來仍需要推進大樣本、多中心的實驗提供循證依據(jù)，全面評估PVT 的病因，協(xié)助臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案，降低PVT 的發(fā)生率及致死率，改善肝硬化患者的預(yù)后。