骨肉瘤的放療和化療

楊勇

惡性骨肉瘤因為易發(fā)生遠處轉移，所以是一種全身性疾病。因此治療也應是全身性綜合治療，包括化療、放療、手術等方式。

骨肉瘤的化療

化療也叫化學治療，指通過化學藥物的細胞毒作用阻斷腫瘤細胞的分裂增殖，使其死亡。

增值越快的細胞對化療藥物越敏感。手術及放療的目的是為了局部控制腫瘤;而化療通過全身的循環(huán)系統(tǒng)，可以對除原發(fā)病灶外的全身轉移腫瘤進行治療，起到防治轉移的作用。一部分患者在被診斷時已經(jīng)存在全身微小的轉移灶，這些轉移灶以目前診斷技術尚不能查出。對這些患者局部即使治療徹底，但因為有小轉移灶的存在而影響預后。結合化療的全身治療來控制和消滅微小轉移灶，是治療惡性骨肉瘤的必要手段。

化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，對正常細胞也會造成損害，特別是增殖活躍的造血干細胞和黏膜上皮細胞等，因此會出現(xiàn)胃腸道反應、骨髓抑制、嚴重的感染、肝腎功能損害及心臟毒性等副作用。治療劑量的化療藥物會產(chǎn)生暫時的骨髓抑制，可能在化療后1到2周出現(xiàn)白細胞、血小板減少及貧血。大多數(shù)化療藥物會影響毛囊，導致一定程度可逆的脫發(fā)。化療藥物還會不同程度的導致惡心和嘔吐。較新的止吐藥昂丹司瓊或格拉司瓊與地塞米松合用，可顯著降低惡心及嘔吐的發(fā)生及程度。

化療以藥代動力學和細胞動力學為理論基礎，方案的制定必須合理遵照相關指南且必須重視每個細節(jié)。通常有固定的周期，間斷進行，持續(xù)數(shù)個月。必須使用經(jīng)過嚴格臨床實驗確定的方案，才能最大限度的優(yōu)化化療效果，并降低不良反應。治療期間必須檢測肝腎功能和血細胞指標。

腫瘤細胞特別是惡性腫瘤細胞具有強大增殖能力，單一用藥很可能導致殘留的耐藥腫瘤細胞繼續(xù)增殖，使腫瘤整體耐藥。所以通常是幾種藥物的聯(lián)合應用。目前惡性骨肉瘤化療已從原先的輔助化療（即在放療后或手術切除原發(fā)腫瘤后給予化療）發(fā)展為新輔助化療（術前化療一手術一術后化療）。術前化療可以打擊甚至消滅可能存在的微小轉移灶，并使得原發(fā)灶減小，界限變清晰，有助于全身和局部控制及接下來的手術治療。新輔助化療的另一個重要作用是根據(jù)原發(fā)腫瘤在化療中的壞死率來衡量化療的效果，指導術后的化療，以提高化療效果。

化療的局部用藥意義不大。因為惡性腫瘤是一種全身性疾病。有醫(yī)生采用動脈灌注化療治療高惡性骨肉瘤。優(yōu)點是提高原發(fā)灶的藥物濃度，從而使更多患者可以達到較好的組織反應性。但由于該方法全身的藥物濃度較低，從而不利于轉移灶的控制。所以動脈灌注化療在高惡性骨肉瘤治療中并非常用。

骨肉瘤化療的適應癥：（l）術前術后輔助化療;（2）對化療敏感的惡性骨肉瘤，如尤文肉瘤、惡性淋巴瘤、骨肉瘤等;（3）因解剖部位或腫瘤晚期不能手術，但對化療敏感的惡性腫瘤;（4）骨轉移瘤。

化療的禁忌癥：（1）白細胞或血小板總數(shù)過低;（2）肝腎功能異常;（3）心臟病心功能障礙者不能選用心臟毒性的阿霉素等藥物;（4） 一般狀況差不能耐受化療者;（5）感染者。

化療效果的臨床評估主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學檢查和術后病理三方面。臨床表現(xiàn)有疼痛緩解，腫瘤體積縮小，水腫消退，鄰近關節(jié)的活動增加。影像學表現(xiàn)有X線平片顯示腫瘤縮小，成骨增加，邊界清楚;CT /MRl磁共振示邊界清楚、骨化增多，水腫消失，壞死增多;ECT是腫瘤攝取量降低;化驗示堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶的下降。腫瘤組織學壞死率是反映骨肉瘤對化療敏感與否最有效的指標，腫瘤組織壞死率在90%以上表明化療反應良好。術前化療應至少正規(guī)進行兩個療程，這樣方可正確的對腫瘤組織壞死率進行評估。

骨肉瘤的放療

放療是用放射治療設備，如X線治療機、60鈷治療機和加速器產(chǎn)生的看不見、摸不著、聞不到的射線（X線、y線和電子束等）來照射腫瘤，使增殖的腫瘤細胞的脫氧核糖核酸鏈（ DNA）損傷，進而其增殖能力喪失，引起細胞死亡。是治療惡性腫瘤的主要手段之一。

放射線對各種組織器官的正常細胞群和腫瘤細胞群有不同影響和損傷。正常組織受射線損傷后，自動穩(wěn)定控制系統(tǒng)開始起作用，細胞增殖周期縮短，細胞的生長比率也增加，很快就會完成受損傷的正常組織的修復。而腫瘤細胞群受射線打擊后有自己的、與正常組織不同的反應體系，在不同的腫瘤之間的反應也極為不同。凡平均生長速度最快的、生長比率及細胞更新率高的腫瘤，對放射線較敏感：一般胚胎性腫瘤對放射線最敏感;淋巴類腫瘤次之;上皮性腫瘤再次之;而間質(zhì)性腫瘤最不敏感，需要較高劑量才可能起作用。因此，在臨床腫瘤放療中，利用正常組織和腫瘤組織放療效果的不同進行分次放療，以盡可能地殺滅腫瘤細胞和保護正常組織。

在CT影像技術和計算機技術發(fā)展幫助下，現(xiàn)在的放療技術由二維放療發(fā)展到三維放療、四維放療技術;放療劑量分配也由點劑量發(fā)展到體積劑量分配，以及體積劑量分配中的劑量調(diào)強。放療技術主流包括立體定向放射治療（ SRT）和立體定向放射外科（SRS）。立體定向放射治療（ SRT）包括三維適形放療（ 3DCRT）、三維適形調(diào)強放療（IM-RT）;立體定向放射外科（SRS）包括X刀（ X-knife）、伽瑪?shù)叮╕刀）和射波刀（Cvber Knife），其特征是三維、小野、集束、分次、大劑量照射，它要求定位的精度更高和靶區(qū)之外劑量衰減更快。

放射治療有兩種照射方式。一種是遠距離放療（外照射），即將放射源與病人身體保持一定距離進行照射，射線從病人體表穿透進入體內(nèi)一定深度，達到治療腫瘤的目的，用途最廣也最主要;另一種是近距離放療（內(nèi)照射），即將放射源密封置于腫瘤內(nèi)或腫瘤表面，如放人人體的天然腔內(nèi)或組織內(nèi)（如舌、鼻、咽、食管、氣管和宮體等部位）進行照射治療。近年來，隨著醫(yī)療設備的不斷改進，近距離放療逐漸普及。體內(nèi)、外放射治療有三個基本區(qū)別：①和體外照射相比，體內(nèi)照射放射源強度較小，由幾個毫居里到大約100毫居里，而且治療距離較短;②體外照射，放射線的能量大部分被準直器、限束器等屏蔽，只有小部分能量達到組織;體內(nèi)照射則相反，大部分能量被組織吸收;③體外照射，放射線必須經(jīng)過皮膚和正常組織才能到達腫瘤，腫瘤劑量受到皮膚和正常組織耐受量的限制，為得到高的均勻的腫瘤劑量，需要選擇不同能量的射線和采用多野照射技術等;而體內(nèi)照射射線直到腫瘤組織，較深部的正常組織受照射量很小。

通常實施放射治療的主要是惡性骨肉瘤及轉移癌。對放療敏感的血管瘤、骨巨細胞瘤、尤文肉瘤、原發(fā)于骨的惡性淋巴瘤及骨髓瘤等，可首選放療。放射線對正常組織同樣也有殺傷作用。需要盡量避免并減少對正常組織損傷，同時徹底消滅腫瘤，達到治愈腫瘤、保護功能、提高生存質(zhì)量和延長生命的目的。放射線對組織器官的損傷與很多因素有關。組織對放射線的敏感性（指損傷程度）與其增殖能力成正比，與其分化程度成反比，即繁殖能力越強的組織越敏感，分化程度越低的越敏感，反之亦然。如淋巴組織、骨髓、睪丸、卵巢、小腸上皮等對放射線最敏感，最容易受損害;其次是皮膚上皮、角膜、口鼻腔、胃和膀胱上皮等;最不敏感的組織是肌肉和神經(jīng)組織。在一定的照射劑量下，受照射面積越大，損傷越大;面積越小，損傷越小。在一定的照射面積下，照射速度（單次照射劑量）越大，損傷也越大。一般健康狀況的好壞以及并發(fā)的疾病，如惡液質(zhì)、感染性疾病、心肺血管疾病等都影響放射反應的程度。年齡也是一個因素，青少年較成年人敏感，但到老年敏感性又增加。

放療引起的正常組織反應一般分為早期原發(fā)反應和晚期繼發(fā)反應。早期放射反應一般是指放射引起組織細胞本身的損傷，以及可能并發(fā)的炎癥，如口、鼻腔黏膜急性放射性反應，引起局部黏膜紅腫、痛、淺潰瘍及偽膜形成等;皮膚急性干性或濕性放射性反應等。晚期放射反應也叫遲發(fā)性慢性反應，是指放射引起小血管閉塞和結締組織纖維化而影響組織器官的功能，如腺體分泌功能減退引起口干，肺、皮膚及皮下組織的纖維化收縮，等。這些損傷往往在放療結束后才逐漸表現(xiàn)出來。有些反應如果能及時發(fā)現(xiàn)及時治療，完全可以恢復，否則造成嚴重的后果，會影響患者的生存質(zhì)量。

放療結束后應進行復查。復查的時間一般可以在治療后的3-6個月，有些情況可以按醫(yī)生的要求在治療后1個月復查。以后每半年或1年復查一次。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡2019年骨肉瘤治療指南中，強烈建議患者在接受手術和全身治療的診療中心進行放療。這樣可以確保得到最合適的綜合治療。建議實行個性化放療，根據(jù)指征采用專門的放療技術，如調(diào)強放療（ IM-RT）、離子束放療（質(zhì)子、碳離子和其他重離子）、立體定向放射外科（ SRS）。在最大限度保護正常組織的同時，給予高劑量治療。

放療和化療的綜合治療

化療只能殺死一定比例的癌細胞，而不是一定數(shù)量的癌細胞，也就是說很難完全消滅癌細胞，腫塊越大越難治愈。有的癌細胞在化療中可以逐漸產(chǎn)生耐藥性。同時化療的全身毒性較大，有的生長快的腫瘤在化療間歇期會迅速生長。放療對一定范圍的腫瘤效果較好，而無法治療遠處轉移或潛在的遠處轉移。化療結合放療可以減少耐藥的產(chǎn)生，減少全身毒性。有的癌細胞缺氧，對放療抗拒，不易消滅，化療較易消滅。有的化療藥物對放療還有增敏作用，使放療作用更強;化療后腫瘤縮小，腫瘤血供好轉，乏氧細胞減少，加強放療效果。我們把放療與化療結合起來，取其所長，補其所短，就能取得較好的療效。

但放療不能減輕化療的毒性作用，化療也不能減少放療的損傷作用。如化療抑制全身的骨髓，放療也會產(chǎn)生局部的骨髓抑制，病人常常因骨髓抑制而無法繼續(xù)治療。化療后對身體免疫力影響也較大，身體受到很大損傷，使放療時無法用較大的治療野。所以，綜合治療時應盡量選擇對所放療臟器毒性小的化療藥物。醫(yī)生會在腫瘤治療指南的框架內(nèi)，根據(jù)患者的體質(zhì)及個人治療意愿，個性化選擇合適的方案和劑量。治療嚴格遵循放療以及化療周期，同時還要積極的進行對癥處理，改善患者的生活質(zhì)量，增強機體免疫能力。