走罐法對尋常型銀屑病血瘀證患者血清腫瘤壞死因子α和血管內皮生長因子水平的影響及其臨床療效分析

何斌， 林中方

（廣東省中西醫結合醫院，廣東南海 528200）

銀屑病是一種由T細胞介導的自身免疫性、過度增殖再生性、慢性炎癥性皮膚病，增生性和炎癥性是皮膚損害的重要特征[1]。銀屑病復雜的病理生理學機制尚未完全闡明，多基因共同參與、一定的遺傳背景、環境因素及行為方式等均與銀屑病的發生發展密切相關。目前認為它是一種由固有免疫引起的適應性免疫成分放大和維持的免疫紊亂，多種細胞因子參與了銀屑病的誘導和維持[2]。銀屑病病情反復變化，有不可預知性等特征，為了緩解或控制病情，患者一般需要長期接受系統性維持治療，然而藥物治療潛在的毒副作用限制了其長期應用[3]。走罐法是一種中醫特色外治療法，通過利用罐內負壓將罐體吸附于皮膚，借助機械性刺激起到行氣活血、祛瘀通絡的治療作用，該療法近年來逐漸應用于皮膚病領域，取得了較好療效，但對其作用機制了解甚少。因此，本課題組采用隨機對照試驗方法對走罐法治療尋常型銀屑病血瘀證的臨床療效及其對血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管內皮生長因子（VEGF）水平的影響進行了研究，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2017年1月～12月在廣東省中西醫結合醫院皮膚科門診就診的明確診斷為尋常型銀屑病，中醫證型為血瘀證的患者，共120例。采用隨機、雙盲、對照原則，以1∶1比例將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各60例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：尋常型銀屑病的診斷參照《臨床皮膚病學》[4]制定。中醫辨證標準：血瘀證的辨證參照《中華人民共和國中醫藥行業標準·中醫皮膚科病癥診斷療效標準》[5]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中有關標準制定。

1.2.2 納入標準 ①符合上述中西醫診斷標準；②年齡18～60周歲，病程＞3年；③近12個月斑塊型皮損無明顯季節性變化，皮損面積＞5%體表面積且持續時間＞6個月；④近6個月內未接受過維A酸類、糖皮質激素類、抗腫瘤藥、免疫抑制劑及生物制劑等系統治療；⑤無重大內科疾病或內科慢性疾病病情平穩，不影響皮膚病治療且不受皮膚病治療影響；⑥無精神神經系統疾病及惡性腫瘤等疾病；⑦自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①感染、外傷等應激狀態者；②合并心、肝、腎、腦和造血系統等嚴重原發性疾病或處于急性期的患者；③精神疾病患者；④惡性腫瘤患者；⑤身體虛弱和心臟病等不能接受此方法治療的患者；⑥妊娠期和哺乳期婦女；⑦依從性差，不愿意簽署知情同意書的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予異維A酸軟膠囊治療。用法：異維A酸軟膠囊（商品名“為豆”，重慶華邦制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20113060），口服，每次10 mg，每日2次，療程為8周。

1.3.2 觀察組 給予走罐法治療。操作方法：為避免交叉感染，先將玻璃罐常規消毒。患者采取俯臥位，充分暴露背部，施術者于背部棘突兩側敷以凡士林潤滑，用閃火法拔火罐。雙手握住火罐，依次循足太陽膀胱經第一側線及華佗夾脊穴由上自下往返推移，速度為10～15 cm/s，每次拉動方向一致，拉動至正常皮膚后借助腕力將罐體與皮膚分離；其后再次將罐內空氣燃盡以吸附于皮損表面而拉動罐體，依此法重復作用于皮損處40次。每5次更換罐體，間歇時間不超過10 s，吸附力以罐內皮膚約凸起3～4 mm，在患者可以忍受的前提下，至走罐部位的皮膚出現潮紅、充血或出現瘀血斑為宜，并著重于五臟六腑背俞穴。隔日操作1次，療程為8周。

1.4 觀察指標及療效評價

1.4.1 療效評價 參考銀屑病面積和嚴重程度指數（psoriasisarea and severity index，PASI）評分方法對患者全身皮損面積和嚴重程度進行評分，分別于初診首日及治療4周和8周后，記錄患者皮損紅斑、鱗屑、浸潤程度及皮損面積大小。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定療效評價標準。療效指數＝（治療前PASI評分－治療后PASI評分）/治療前PASI評分×100%。療效評價標準：①基本痊愈：皮損全部消退，療效指數≥95%；②顯效：皮損大部分消退，療效指數為60%～94%；③好轉：皮損部分消退，療效指數為30%～59%；④無效：皮損消退不明顯，病情無減輕或反見加重，療效指數＜30%?？傆行剩剑ɑ救龜担@效例數＋好轉例數）/總例數×100%。

1.4.2 不良事件觀察與分析 對血常規、尿液常規和大便常規及肝腎功能等進行觀察記錄。記錄患者生命體征和試驗過程中發生的任何不良事件，包括出現時間、癥狀表現、嚴重程度、特殊處理方法及消失時間等。

1.4.3 實驗室檢測指標 抽取所有患者治療前后清晨空腹靜脈血5 mL，靜置2 h，提取血清，-80℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）雙抗體夾心法檢測TNF-α、VEGF的含量，ELISA試劑盒均為美國R&D公司產品，實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 統計方法 采用SPSS19.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差(-x±s)表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方差分析。計數資料以率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 觀察組60例患者中，男39例，女21例；年齡18～62歲，平均（36.2±12.5）歲；病程10～15年，平均（7.4±7.1）年。對照組60例患者中，男38例，女22例；年齡18～55歲，平均（42.0±10.3）歲；病程6～20年，平均（11.7±10.2）年。2組患者的性別、年齡、病程及病情嚴重程度等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較 表1結果顯示：治療8周后，觀察組的總有效率為90.0%，對照組為76.7%，組間比較，觀察組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 2組患者治療前后TNF-α和VEGF水平比較表2結果顯示：治療前，2組患者血清TNF-α和VEGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清TNF-α及VEGF水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組在降低TNF-α和VEGF水平方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups [n/例（p/%）]

表2 2組患者治療前后血清TNF-α和VEGF水平比較Table 2 Comparison of serum TNF-αand VEGF levels in the two groups before and after treatment[-x±s，ρ/（pg·mL-1）]

2.4 2組患者的不良反應情況比較 觀察組有4例患者出現不良反應，其不良反應發生率為6.67%（4/60），主要表現為走罐處皮膚灼熱、拔罐部位出現水皰、輕度腫脹等，經皰液抽取及紅外光照射治療后皮損干涸、結痂。對照組有5例患者出現不良反應，其中口干、唇炎2例，血脂輕度升高1例，轉氨酶輕度升高2例，不良反應發生率為8.33%（5/60）。2組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

銀屑病的主要病理生理學特點是表皮角質形成細胞過度增殖、角化異常不全或過度、表皮與真皮間炎性細胞浸潤、真皮乳頭層內微血管迂曲、擴張、增生。研究發現位于銀屑病皮損部位的表皮全層和真皮淺層血管中可見T淋巴細胞浸潤[7]，提示TNF-α可能參與銀屑病的發病[8]。當T淋巴細胞被激活、遷移、活化后產生多種細胞因子，如TNF-α、干擾素-γ和白細胞介素等[9]，這些細胞因子與表皮角質形成細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞間等相互影響，產生慢性炎癥反應。當固有免疫和適應性免疫間、促凋亡和抗凋亡分子間的平衡發生異常時，可能導致銀屑病的發生與發展[10]。

TNF-α作為與銀屑病免疫炎癥反應密切相關的細胞因子，可以誘導皮膚內黏附分子以及血管內皮生長因子的表達，促進角質形成細胞的增殖、分化，釋放炎癥介質，導致炎癥細胞的活化、聚集與浸潤，擴張微血管管壁，增強其通透性，即促進銀屑病表皮增殖和微血管形成，進而產生銀屑病特征性病理改變[11]。近年來，TNF-α拮抗劑對緩解銀屑病患者癥狀、體征及改善實驗室指標都顯示出一定的療效[12]。

在銀屑病的發生、持續發展和復發等環節中，微血管生成異常與之關系密切，表現為最早出現、最晚消失，微血管因素可能參與了銀屑病病理變化的全過程。病理性血管生成一般涉及血管壁完整性破壞、血管內容物滲漏、炎性細胞浸潤等，而這些主要是由TNF-α和VEGF介導。VEGF是目前活性最強、專屬性最高的血管生長因子，銀屑病發生時VEGF與其特異性受體結合，促進毛細血管增殖、誘導毛細血管增生、抑制凋亡等；同時，VEGF對炎癥介質和血管內皮細胞有化學趨化作用，能夠加重銀屑病皮損處的炎癥反應，促進銀屑病的病理過程。Xia Y P等[13]在小鼠的正常皮膚中轉入編碼VEGF的基因，其相應皮膚上可出現銀屑病樣改變，通過組織病理學檢查，可見血管的特征性改變、表皮的改變和炎性細胞浸潤，同時還可引發特征性的同形反應，這也說明VEGF參與了銀屑病的發病，并占主導地位。目前，針對血管增生的生物制劑Valpha是VEGF和TNF-α的有效阻斷劑，能夠有效地提高銀屑病的臨床療效[14]。

祖國醫學中，銀屑病屬“白疕”范疇，其發生與“血”密切相關，基本病理過程是血熱、血燥、血瘀[15]，血瘀是病機關鍵、是病理轉化的主軸，貫穿疾病發生、發展及變化的整個過程。這3個主要證型之間存在時相性，有著一定的分布、演變趨勢，辨證初期證屬血熱，熱毒郁久不解，耗血傷陰，血運不暢，則致瘀血內阻，辨證則屬血瘀證候，臨床上皮損斑塊常呈暗紅色，基底肥厚浸潤，鱗屑堆積，經久不退，舌脈象及伴隨癥狀等均呈現血瘀之象。此型患者雖然病程較長，但多數可以朝著消退期發展，臨床治療中的治則應重視活血化瘀，通常能取得滿意療效[16]。如若治療失當，則本病病情更加纏綿。研究顯示，銀屑病患者在微循環和血液流變學方面均有異常變化，且其程度與銀屑病的病情呈現一定的相關性。

走罐法較之單一的拔罐法更具有連貫性，其覆蓋面廣、治療范圍大，通過負壓吸附于皮膚，借助機械性刺激，起到行氣活血、祛瘀通絡的治療作用，治療效果更為顯著。走罐法的作用機理尚未完全清楚，可能為：①走罐時所產生的負壓和溫熱作用對機體有雙向調節功能；②能有效調節機體或皮膚免疫，表現為刺激炎癥介質釋放、增強細胞免疫和體液免疫能力等；③能改善局部血管微循環和血液流變學指標。因此，我們認為走罐法治療血瘀證銀屑病可能是通過多層次、多途徑、多方位起作用的，由于其有較好的療效，已在銀屑病的治療中得到一定程度的認可[17]。

本研究結果顯示，治療8周后，觀察組的總有效率為90.0%，對照組為76.7%，組間比較，觀察組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明走罐療法治療血瘀證尋常型銀屑病具有較好療效；同時，治療后，2組患者血清TNF-α、VEGF水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組在降低TNF-α、VEGF水平方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明其作用機制可能與降低患者血清TNF-α和VEGF水平有關。

本研究的局限性在于研究周期相對較短、樣本量相對較少，未能從更大范圍、更長研究周期來進行療效的客觀評價。因此，在今后研究中，不僅需要對走罐療法再次進行療效驗證，還應對其機制進行深入研究，并進一步優化研究設計方案，以提供更客觀、可靠的臨床證據。