周岱翰治療脾虛痰濕型非小細胞肺癌的用藥組方規律探討

蔣梅， 張恩欣， 楊麗廷， 成東茹， 賀凡， 譚定英（指導：周岱翰）

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫藥大學醫學信息工程學院，廣東廣州 510405）

支氣管肺癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤，其發病率及死亡率均居首位[1-2]。雖然近10余年來肺癌的治療不斷突破，但由于其惡性程度高，生物學行為復雜，我國肺癌患者總體5年生存率仍徘徊在20%～30%[3]。非小細胞肺癌約占所有肺癌的85%～90%[4]，在本課題組既往承擔的“十五”及“十一五”國家科技攻關計劃中，均證實以益氣除痰方為主的中醫綜合治療方案對晚期非小細胞肺癌，尤其是老年患者療效較可靠，不良反應少[5]。周岱翰教授是我國著名中醫腫瘤學專家，國醫大師，第三、四、六批全國老中醫藥學術經驗繼承指導老師，長期致力于肺癌的中醫藥臨床。周岱翰教授認為肺脾氣虛、痰濕內停是嶺南地區非小細胞肺癌，尤其是老年非小細胞肺癌發病的重要病機。為深入挖掘周岱翰教授治療脾虛痰濕型非小細胞肺癌的用藥組方規律，以下收集周教授近年來治療脾虛痰濕型非小細胞肺癌的門診及住院病例處方，采用中醫傳承輔助平臺（V2.5）進行關聯規則分析及系統熵聚類分析，挖掘其用藥規律及經驗，以更好地指導肺癌的臨床診治。

1 資料和方法

1.1 病案處方來源 本研究收集2016年10月至2018年10月周岱翰教授于廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診及住院部治療的非小細胞肺癌病例的中藥處方。

1.2 病案納入及排除標準 納入分析的病案符合以下標準：（1）病案病例的非小細胞肺癌診斷標準與分期參照中華人民共和國衛生部2010年頒布的衛生行業標準《原發性肺癌診斷》（WS 323-2010）。臨床分期標準采用國際肺癌研究協會（IASLC）2009年制定的第7版腫瘤的TNM分期法。（2）病案病例的脾虛痰濕證判定參照周岱翰等[6]主編的《中醫腫瘤學》。主癥：咳嗽痰多，胸部憋悶感，易疲乏，納呆；次癥：消瘦，氣短，腹脹，大便稀溏；舌脈：舌質淡胖或舌邊有齒痕，苔白膩，脈濡、緩、滑。以上主癥具備2項、次癥具備1項，或主癥具備1項、次癥具備2項，或典型舌脈象，具備主癥及次癥任意1項即可診斷。由兩名腫瘤科主治及以上級別醫師根據病歷記載進行判別。（3）處方資料信息完整。如患者姓名、年齡、性別等一般資料及處方內藥物名稱及用量等均記錄清楚。（4）服藥2周以上，有復診記錄，按肺癌中醫癥狀療效評定標準屬有效及顯效者[7]。

排除以下病案：（1）病案的病例合并心、肺、腎等嚴重其他原發病；（2）病案的處方記錄不完整；（3）不能定期復診，無法判定臨床療效或資料不全影響療效判定者。

1.3 中藥名稱的規范 根據《中華人民共和國藥典》（2015年版）對處方中藥名稱進行規范。如將“云苓”統一為“茯苓”，“守宮”“鹽蛇干”統一為“守宮”；對于藥材的不同用藥部位者，仍保留其藥名，如“瓜蔞仁”“瓜蔞皮”等。

1.4 數據的錄入與提取 根據病案的納入和排除標準進行病例及處方篩選，將符合標準的處方錄入中醫傳承輔助平臺系統2.5版本，錄入處方時由2人雙錄入雙審核，以保證錄入數據的準確性。錄入資料準確后，在“中醫疾病”項中輸入“肺積”，提取按出治療肺癌的全部方劑。按肺積中每味藥的出現頻次從大到小排序，并將“頻次統計”結果導出。

1.5 數據分析方法 采用“中醫傳承輔助系統（V2.5）”軟件進行數據分析。“中醫傳承輔助系統（V2.5）”軟件由中國中醫科學院中藥研究與中國科學院自動化研究所聯合開發。該軟件采用關聯規則分析、改進的互信息法、復雜系統熵聚類、無監督的熵層次聚類等數據挖掘方法，可實現“數據錄入→數據管理→數據查詢→數據分析→分析結果輸出→網絡可視化展示”等功能[7]。

在“中醫傳承輔助系統（V2.5）”軟件中將“支持度個數”（表示2味或2味以上藥物同時出現的次數）設置為60，支持度默認為“處方數目”的20%（表示至少有60首方劑出現，占總處方數的20%），支持度個數=方劑數量×支持度。“置信度”（表示當A藥物出現時B藥物出現的概率）設置為0.6。在此條件下，按藥物組合出現頻次從大到小的順序進行排序；再根據“規則分析”模塊中的結果分析所得的組合規則。

新方的挖掘需首先進行聚類分析（核心算法包括改進的互信息法、復雜系統熵聚類）。在聚類分析前，先選擇合適的相關度（兩種藥物之間必然存在相關性的數值）和懲罰度（為減少負面信息干擾而設置的參數）。本研究相關度設置為8[相關度設置為“8”，意味著僅取排序在前面的第1～7位（涉及藥物8味）的藥物與藥物之間的關聯度，然后進行聚類挖掘］，懲罰度為2（表示兩個藥物至少在已有的方劑或處方中同時出現），然后點擊“提取組合”按鈕，發現新組方（基本算法是無監督的熵層次的聚類），并實現核心組合藥物的網絡化展示。

2 結果

2.1 藥物頻數分析 經過篩選共收集脾虛痰濕型非小細胞肺癌病例113例，處方137首，涉及中藥98味。將137首處方中的98味藥物按使用頻次從高到低進行排序，使用頻次≥20的中藥有28味，其中浙貝母用藥次數最多，其次為甘草、黨參、葶藶子、半夏、守宮等。使用頻次≥20的中藥分布見表1。

統計137首處方中98味藥物的四氣五味，藥性主要分布為寒、平、溫、涼，其頻次分布分別為435、342、294、133次；藥味主要分布為苦、甘、辛、酸、澀、咸，其頻次分布分別為654、648、422、43、37、30次。137首處方中98味中藥的藥物歸經情況見表2。由表2可知，以歸肺、脾、胃經的藥物居多。

2.2 組方規律分析

2.2.1 基于關聯規則分析的組方規律分析 按照藥物組合出現頻次由高到低排序，居前5位的兩藥的藥對組合分別為“浙貝母+黨參”“浙貝母+甘草”“浙貝母+葶藶子”“黨參+甘草”“甘草+葶藶子”（見表3）。在支持度為60%，置信度≥0.6的條件下，分析得到的藥物關聯規則見表4。

表1 藥物頻次統計（n≥20次）Table 1 Distribution of herbs in the included recipeswith the frequency being or over 20 n/次

表2 藥物歸經分析Table 2 Analysis of meridian tropism of the herbs

2.2.2 基于熵聚類的組方規律分析 根據收集的處方數量，結合經驗判斷和對不同參數提取數據的預讀，設置相關度為8，懲罰度為2，進行聚類分析，得到治療兩兩藥物間的關聯度。關聯系數0.030以上的藥對結果見表5。基于關聯度及懲罰度得到潛在的核心藥物組合，結果見表6。藥物核心組合網絡展示見圖1。

2.2.3 基于無監督熵層次聚類的新方分析 按照相關度與懲罰度約束，在核心藥物組合的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，演化出6首潛在肺癌新方（表7）。將新方采用網絡化展示，見圖2。

表3 處方中高頻次藥物組合Table 3 Distribution of the combination of herbs with high medication frequency in the prescriptions

表4 處方中藥物組合關聯規則（置信度≥0.6）Table 4 Analysis of drug association rules in the prescriptions（confidence ≥ 0.6）

表5 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析（關聯系數＞0.030）Table 5 Correlation analysis for the drugs by modified mutual information（coefficient＞ 0.030）

表6 基于熵聚類算法得到的核心藥物組合Table 6 Core drug combinations obtained by entropy clustering algorithm

3 討論

圖1 核心藥物組合網絡展示（相關度為8，懲罰度為2）Figure 1 Core herbal combination showed by network（correlation being 8 and penalty being 2）

表7 基于熵層次聚類的治療肺癌的新方Table 7 New prescriptions for lung cancer mined by entropy hierarchical clustering

圖2 新方網絡化展示Figure 2 New prescriptions showed by network diagram

深入挖掘和總結名老中醫經驗對傳承中醫學理論體系、推動中醫學術進展具有重大意義。較之病例報道、文獻總結，中醫傳承輔助系統以方劑分析為突破點，匯集關聯規則分析、改進的互信息法、復雜系統熵聚類、無監督的熵層次等數據挖掘方法[8]，將大量復雜模糊的臨床處方信息進行智能化處理，使結果更具可靠性和客觀性。新方形成的網絡化展示結合專家經驗判斷，將極大地促進名老中醫經驗的升華提煉及專方專病研究。

元代僧人釋繼洪所輯之《嶺南衛生方》云：“嶺南既號炎方，而又瀕海，地卑而土薄。炎方土薄，故陽燠之氣常泄；瀕海地卑，故陰濕之氣常盛。”周岱翰教授認為嶺南地域氣候影響人群體質，炎熱易耗氣，潮濕則礙脾，逐漸形成嶺南人脾多虛弱、病多痰濕的體質特點[9]。

作為嶺南中醫大家，周岱翰教授臨床亦倡導“土健以灌四旁，論治不忘補中”的觀點，并依據祖國醫學治療慢性肺系疾病的“培土生金”理論，提出脾虛痰濕型乃嶺南非小細胞肺癌中的常見分型。在老年肺癌患者群中，益氣除痰法更是治療非小細胞肺癌的重要方法。《素問·藏氣法時論》云：“脾苦濕，急食苦以燥之”。而肺為喜潤惡燥之嬌臟，兩臟生理特性正好相反。肺脾并病出現于脾虛痰濕型肺癌，乃因濕邪損傷脾氣，痰濕內停，可見納呆、腹脹、疲倦等中焦不運、脾陽阻滯之證；而肺積日久，郁而化熱，消耗肺津，亦可出現咳嗽甚至形瘦、口干等燥熱之癥。本數據挖掘分析結果顯示，周岱翰教授治療脾虛痰濕型非小細胞肺癌的常用藥物中，使用頻次最高的6味藥物依次是浙貝母、甘草、黨參、葶藶子、半夏、守宮，藥物組合浙貝母+黨參的頻次最高，提示平補肺脾之氣，清潤化痰散結是其核心大法。周岱翰教授補肺脾之氣多取黨參，其用意正如《本草正義》云：“黨參力能補脾養胃，潤肺生津，健運中氣，本與人參不甚相遠。其尤可貴者，則健脾運而不燥，滋胃陰而不濕，潤肺而不犯寒涼，養血而不偏滋膩，鼓舞清陽，振動中氣，而無剛燥之弊。”此書亦云：“象貝母苦寒泄降，而能散結”。較之川貝母，浙貝母性更苦寒，添軟堅散結之功，尤用于肺癌痰積者。可見注重所病臟腑生理特性，也是周岱翰教授辨病論治肺癌的核心要義。

通過對使用頻次居前20位的藥物分類分析，發現周岱翰教授針對脾虛痰濕型非小細胞肺癌的治法主要分為以下4類：（1）平補肺脾。肺喜潤勿燥，治肺癌之補益肺脾之氣，以平補為主，藥物選用甘草、黨參、葛根等。（2）溫養脾腎。《景岳全書》云：“五臟之病，窮必及腎。”肺癌病痰積耗傷氣津，久必傷腎，溫脾陽兼顧腎陽，有“既病防變”之義，藥物選用巴戟天、杜仲等。（3）化痰除濕。脾虛痰濕型肺癌以咳痰憋悶為主癥，化痰除濕是治療大法，藥物選用浙貝母、葶藶子、茯苓、薏苡仁、半夏等。（4）解毒祛瘀。即以毒攻毒、祛瘀散結之法，藥物選用守宮、魚腥草、白英、紅豆杉、石上柏、山慈菇、仙鶴草等。另有兩味陰中求陽之補血養陰藥的制何首烏、女貞子，多用于中和組方的藥性。而潤肺止咳藥百部、紫菀，是對癥治療的常用藥物。

從四氣五味及歸經統計結果發現，周岱翰教授治療脾虛痰濕型非小細胞肺癌的常用藥以平、溫、涼性，苦、甘、辛味為主，歸肺、脾、胃經居多。取苦“能泄、能燥、能堅”的作用，以利痰濕之燥化；甘“能補、能和、能緩”，以滋養補虛、調和藥性，切中脾虛痰濕型肺癌病機，體現了中醫個體化治療的優勢。

根據中醫傳承輔助平臺中無監督熵層次聚類方法，得到周岱翰教授治療脾虛痰濕型非小細胞肺癌的6首新處方：①百部、桃仁、魚腥草、白芍；②桔梗、甘草、制何首烏、雞內金；③浙貝母、黃柏、白頭翁、郁金；④半夏、山慈菇、葶藶子、香附；⑤半夏、茯苓、紅豆杉、薏苡仁、山海螺；⑥杏仁、僵蠶、黨參、厚樸、瓜蔞。結合用藥頻次及核心處方分析，認為處方⑤、⑥較符合臨床實際。處方⑤中出現的山海螺于嶺南兩廣多見，乃桔梗科植物羊乳之根，《廣西中藥志》稱之為奶參、土黨參，既可祛痰潤肺，排膿解毒，又兼滋補強壯之功，性味甘平，無毒，為周岱翰教授治療肺癌痰毒證常用藥。紅豆杉性平，味淡，主要生長于我國南方，根、莖、葉都可入藥，樹皮提煉的抗癌物質紫杉醇已廣泛用于各類癌腫，煎劑入藥取其利水消腫、解毒散結之功。

本研究采用中醫傳承輔助平臺對周岱翰教授治療脾虛痰濕型非小細胞肺癌的處方用藥進行數據挖掘，分析結果顯示其臨證處方具有鮮明的嶺南用藥特色，個體化差異明顯。然“萬變不離其宗”，周岱翰教授從臟腑生理特性和病理變化出發，辨病與辨證相結合，治療脾虛痰濕型非小細胞肺癌以益氣除痰為綱，用藥甘苦并行，治法多采用平補肺脾、溫養脾腎、化痰除濕、解毒祛瘀。本研究結果為深入挖掘和傳承名老中醫臨床經驗提供了一定的參考價值。但因處方數量及本研究數據分析軟件的限制及局限性，新處方還需進一步的臨床驗證，結合中醫藥理論及臨床實踐進行進一步綜合分析與評價。