結合血清β-HCG、E2、P及E2/P對391例腎虛型早孕患者妊娠結局的回顧性研究

胡櫻， 姚欣， 葉華

（1.江西省中醫院，江西南昌 330004；2.黃石市中醫院，湖北黃石 435000；3.江西中醫藥大學，江西南昌 330004）

胚胎停育不僅嚴重損害育齡期婦女的生殖健康和心理健康，亦不利于患者的家庭和睦。近年來，隨著二孩政策的開放，胚胎停育發病率逐年上升，患病率為1.34%[1-3]。因此，對胚胎停育的早期干預尤為重要。為了對胚胎停育的預判提供臨床參考，本研究將對血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）及雌二醇/孕酮（E2/P）等4個臨床妊娠檢測值進行檢測，經過統計分析找出胚胎停育的最佳診斷檢驗指標及其診斷的具體參考值。

1 對象與方法

1.1 病例來源 選取2015年9月至2017年11月在江西中醫藥大學附屬醫院婦科門診及住院部治療，明確診斷為先兆流產（中醫胎漏、胎動不安）且辨證分型屬腎虛型的早孕婦女。安胎患者入院后常規保胎治療：黃體酮注射液20～40 mg肌注，每日1次或隔日1次；中藥（壽胎丸加減）辨證施治，每日1劑，煎煮后分2次服用。所有患者告知禁止性生活并注意休息，定期復查并記錄血清HCG、E2、P及E2/P，并根據患者病情及檢測值增長情況定期行腹式B超檢查孕囊大小、胚芽及心管搏動情況。最終按納入、排除標準確定研究對象共391例，根據妊娠結局分為妊娠組202例和胚停組189例。

1.2 孕周判定標準 ①除月經不規律者根據基礎體溫（BBT）、B超等計算，一般根據停經時間計算。②以孕36～42 d為妊娠第6周（6 W），孕43～49 d為妊娠第7周（7 W），孕50～56 d為妊娠第8周（8 W），孕57～63 d為妊娠第9周（9 W），孕64～70 d為妊娠第10周（10 W）。

1.3 分組標準

1.3.1 妊娠組 先兆流產相關癥狀消失，且B超監測提示胎心正常搏動，同時電話或門診隨訪至妊娠3個月，胎兒發育正常。

1.3.2 胚停組 陰道出血量増多，陣發性小腹痛加劇，或可見妊娠組織物堵塞宮頸口或排出，發展為不全流產或完全流產；或無明顯癥狀，但超聲監測始終未見胎芽胎心或心管搏動消失，發展為稽留流產。

1.4 納入標準 ①符合病例初選的診斷標準及分組標準；②病例資料記錄完整，相關原始數據無缺失；③年齡為18～45歲的育齡婦女；④宮內單胎妊娠，孕周≤12 W者。

1.5 排除標準 ①生殖器官腫瘤或畸形的患者；②合并有心、肝、腎等嚴重內科疾病的患者；③無法判斷療效或資料不全影響結果判斷的患者；④患有精神性疾病及有煙酒等不良嗜好的患者。

1.6 觀察指標 選取胚胎停育多發的妊娠6～10 W觀察血清HCG、E2、P以及E2/P的情況。

1.7 統計方法 應用SPSS 20.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差(-x±s)表示，計數資料以率或構成比表示，根據研究對象的不同分別采用Mann-Whitney U檢驗、Pearsonχ2檢驗、重復測量方差分析及ROC曲線。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般情況比較

2.1.1 2組患者年齡比較 表1結果顯示：經Mann-Whitney U檢驗，胚停組患者的年齡高于妊娠組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.1.2 2組患者血型比較 表2結果顯示：2組患者的血型比較（Pearsonχ2檢驗），差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組患者年齡比較Table 1 Comparison of average age of the two groups (-x±s)

表2 2組患者血型情況比較Table 2 Comparison of blood types of the two groups

2.1.3 胚停組患者的停育妊娠天數 胚停組停育時間在孕46～50 d有4例，在孕51～60 d有54例，在孕61～70 d有86例，在孕71～80 d有30例，在孕81～90 d有15例。胚停天數主要集中在孕61～70 d，即9～10 W之間，平均停育天數為（65.77±9.20）d。

2.2 2組患者既往孕產史比較

2.2.1 2組患者的孕次比較 表3結果顯示：2組患者的孕次比較（Mann-Whitney U檢驗），差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2組患者的孕次比較Table 3 Comparison of the times for gravidity in the two groups (-x±s)

2.2.2 2組患者的既往產次比較 表4結果顯示：經Mann-Whitney U檢驗，胚停組患者的既往產次高于妊娠組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組患者的既往產次比較Table 4 Comparison of the times for parity in the two groups (-x±s)

2.2.3 2組患者的既往胚胎停育次數比較 表5結果顯示：2組患者的既往胚胎停育次數比較（Mann-Whitney U檢驗），差異無統計學意義（P＞0.05）。

表5 2組患者的既往胚胎停育次數比較Table 5 Comparison of the times for embryonic diapause in the two groups (-x±s)

2.3 2組患者不同孕周間HCG、E2、P以及E2/P的比較

2.3.1 妊娠組與胚停組在妊娠6～10 W間的HCG值比較 表6和圖1-A結果顯示：經重復測量方差分析，2組HCG值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較，妊娠組的HCG值在妊娠的7～9 W持續升高，而胚停組僅在妊娠的7～8 W有顯著性升高，與各觀察時點的前1周比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間比較，胚停組患者在妊娠6～10 W間的各個觀察時點的HCG值均明顯低于妊娠組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組患者在妊娠6～10 W間的HCG值比較Table 6 Comparison of serum HCG level in the two groups during pregnant week 6-10[-x±s，J/（kU·L-1）]

2.3.2 妊娠組與胚停組在妊娠6～10 W間的E2值比較 表7和圖1-B結果顯示：經重復測量方差分析，2組E2值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較，妊娠組的E2值在妊娠的7～10 W持續升高，而胚停組僅在妊娠的7 W有顯著性升高，與各觀察時點的前1周比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間比較，胚停組患者在妊娠6～10 W間的各個觀察時點的E2值均明顯低于妊娠組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

圖1 妊娠組與胚停組在妊娠6～10 W間的HCG、E2值（從左到右）Figure 1 Comparison of serum HCG and E 2 levels in the two groups during pregnant week 6-10（from the left to the right）

表7 2組患者在妊娠6～10 W間的E2值比較Table 7 Comparison of serum E2 level in the two groups during pregnant week 6-10[-x±s，ρ/（pg·mL-1）]

表8 2組患者在妊娠6～10 W間的P值比較Table 8 Comparison of serum P level in the two groups during pregnant week 6-10[-x±s，ρ/（ng·mL-1）]

2.3.3 妊娠組與胚停組在妊娠6～10 W間的P值比較 表8和圖2-A結果顯示：經重復測量方差分析，2組P值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。統計方法：重復測量方差分析；①P＜0.05，與各觀察時點的前1周比較；②P＜0.05，與妊娠組同時間點比較組內比較，妊娠組的P值在妊娠的7～10 W持續升高，而胚停組僅在妊娠的7 W有顯著性升高，與各觀察時點的前1周比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間比較，胚停組患者在妊娠6～10 W間的各個觀察時點的P值均明顯低于妊娠組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.4 妊娠組與胚停組在妊娠6～10 W間的E2/P（/103）值比較 表9和圖2-B結果顯示：經重復測量方差分析，2組E2/P值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較，妊娠組的E2/P值在妊娠的7～10 W持續升高，而胚停組僅在妊娠的7 W有顯著性升高，與各觀察時點的前1周比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間比較，胚停組患者在妊娠6～10 W間的各個觀察時點的E2/P值均明顯低于妊娠組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 妊娠6～10 W血清HCG、E2、P以及E2/P的診斷敏感性比較 表10和圖3結果顯示：經ROC曲線分析[曲線下面積（AUC）數值越大，其診斷敏感性越高，診斷效果越好]，在妊娠6～7 W，E2敏感性雖最強，HCG次之，但兩者間差異較小。對于妊娠6～7 W胚胎的檢測，E2優于HCG、E2/P，HCG、E2/P優于P（P＜0.05），而HCG與E2/P診斷效果相當（P＞0.05）。對于妊娠8 W胚胎的檢測，E2、HCG 顯著優于 E2/P，E2/P 顯著優于 P（P＜0.05），而HCG與E2的診斷效果相當（P＞0.05）。在妊娠9～10 W，各指標的臨床效價最具臨床診斷參考價值。對于妊娠9～10 W胚胎停育的檢測，E2顯著優于E2/P、HCG，E2/P、HCG顯著優于P（P＜0.05），而E2/P與HCG診斷效果相當（P＞0.05）。值得注意的是，各指標診斷效價雖隨孕周增長而增加，但在妊娠7 W前診斷價值不大；對于診斷胚胎停育的截斷值參考在7 W前同樣如此。

表9 2組患者在妊娠6～10 W間的E2/P（/103）值比較Table 9 Comparison of serum E2/P level in the two groups during pregnant week 6-10 （-x±s）

圖2 妊娠組與胚停組在妊娠6～10 W間的P（A）、E2/P值（B）Figure 2 Comparison of serum P and E2/P levels in the two groups during pregnant week 6-10（from the left to the right）

表10 妊娠6～10 W HCG、E2、P以及E2/P的診斷敏感性Table 10 Diagnostic efficiency of HCG，E2，P and E2/P levels during pregnant week 6-10

圖3 妊娠6～10 W血清HCG、E2、P以及E2/P的ROC曲線圖（從左到右）Figure 3 ROC curve of HCG，E2，P and E2/P during pregnant week 6-10（from the left to the right）

3 討論

對于年齡因素觀察，本研究結果與文獻報道基本一致[4]，即隨年齡增長胚胎停育發生可能性愈大。研究發現2組既往孕次、停育次數均無明顯差異，這與既往研究有出入，一般認為孕次、停育次數、自然流產次數應該隨著它們的增加而妊娠率下降。這可能與部分學者研究的妊娠病例數偏少有關，最終結論還有待進一步擴大樣本量加以證實。

正常妊娠患者在妊娠6～10周HCG、E2、P及E2/P值均明顯高于胚胎停育患者，差異均有統計意義（P＜0.05）。在HCG、E2、P三者中，E2一直處于被忽視的狀態，臨床研究也較少，因而歷來被大眾所認可的是HCG、P二者對妊娠的重要性，尤其是在妊娠早期中的作用。然而，通過近年來的不斷研究，E2被發現對初期妊娠的作用也不可忽視[5-6]。現通過對孕激素的研究，已經證實如果沒有E2參與，P作用的充分發揮亦受到制約。本研究發現，E2水平的出現異常變化要比HCG、E2/P和P更早，因而有理由說E2對預測先兆流產患者的妊娠結局是最早的。相比其他3個檢測值，E2在妊娠6～10周對胚胎停育診斷效能最高，隨孕周增加診斷效能越來越高，尤其是第10周E2值敏感性、特異性均為最高水平，診斷價值也最高。故認為血清E2在妊娠早期的檢測是必不可少的，對于判別先兆流產的預后顯著優于其他3個指標，因此，臨床中要非常重視血清E2值。關于血清HCG，本研究的結論與現代觀點基本一致，故不贅述。對于P的檢測臨床一直有爭議。本研究胚停組近50%胚停患者P值明顯偏低，即使用藥也不能改善，筆者推測可能與胚停患者孕激素受體較少或者卵巢功能低下有關，以上均有待進一步深入研究。在4個檢測值中，P在妊娠6～10周對胚胎停育診斷效能均為最低，故其對于預測胚胎停育的檢測意義不大。同樣有專家共識，認為所有黃體支持方案所給予的藥物劑量已足夠，但是只有某些黃體支持會表現為血清P水平升高，因此只推薦臨床檢測血清HCG水平及定期的超聲檢查，以了解妊娠絨毛活性和胚胎發育情況，不建議監測血清P水平的變化[7]。國外學者提出用E2/P比值了解體外受精（IVF）患者子宮內膜容受性，以評判胚胎是否適宜種植。因此，本研究創新性采用E2/P預測胚胎發育情況。妊娠的發展必須要依賴雌孕激素，兩者的水平平衡妊娠方能繼續，這一平衡的打破可導致異位妊娠[8]或者流產。而筆者認為E2/P比值恰恰能反映雌孕激素的情況，比單一評判E2或P可能更有價值。經過統計研究發現，E2/P的診斷效能始終高于P，并且除第8周外均與HCG診斷效能相當。鑒于此，E2/P對胚胎停育的診斷提供了客觀依據。綜上，結合E2、HCG及E2/P將能更好地分析妊娠結局。

本研究為單中心研究，研究結果可能存在偏倚。此外，僅部分患者檢查過血清CA125，故未能將其納入課題與其他4個指標進行比較。在以后的研究中，可進行更多地區的多中心統計分析工作，并參考彩超結果來評判妊娠進展的可靠數值。同時，擴大對比指標，把CA125、雌孕激素受體、妊娠相關蛋白A（PAPP-A）、血漿抑制素A等結合在一起，進行深入、全面的探討，進一步優化妊娠預判指標。