益氣祛風(fēng)通絡(luò)法對冠心病PCI術(shù)后患者血管炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能的影響

李洋， 劉炳， 白雪， 羅鋼， 董麗， 楊思進(jìn)

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川瀘州 646000）

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）即冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或因冠狀動(dòng)脈功能性改變（痙攣）導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，亦稱缺血性心臟病[1]。冠心病是危害人類健康的重大疾病，位居全球死亡原因的首位。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已經(jīng)成為治療冠心病的重要手段。術(shù)后盡管在規(guī)律抗凝、抗血小板聚集、調(diào)脂、擴(kuò)張血管等治療的情況下，急性心肌梗死、心力衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率仍達(dá)20%～30%[2]。既往研究[3]發(fā)現(xiàn)，在圍手術(shù)期及手術(shù)后予以中醫(yī)藥干預(yù)治療，可以改善臨床癥狀和中醫(yī)證候，預(yù)防和減少術(shù)后并發(fā)癥，改善遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件。蛭龍活血通瘀膠囊是西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，具有益氣祛風(fēng)通絡(luò)之功效。江玉等[4]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，蛭龍活血通瘀膠囊可改善血管的舒張功能及微循環(huán)狀態(tài)，增加心肌細(xì)胞氧供；李長江等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，蛭龍活血通瘀膠囊能促進(jìn)模型大鼠心肌梗死后骨髓的內(nèi)皮祖細(xì)胞向外周血?jiǎng)訂T；而彭娟[6]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，蛭龍活血通瘀膠囊對PCI術(shù)后患者的心臟功能有一定的保護(hù)作用。本研究通過觀察蛭龍活血通瘀膠囊對PCI術(shù)后患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）、一氧化氮（NO）、可溶性CD40配體（sCD40L）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的影響及對主要心血管不良事件的防治情況，旨在驗(yàn)證蛭龍活血通瘀膠囊對冠心病PCI術(shù)后患者血管炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能的改善情況及防治PCI術(shù)后主要心血管不良事件的有效性和安全性，為蛭龍活血通瘀膠囊的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供臨床證據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年1月至2018年6月西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的經(jīng)冠脈造影確診為冠心病且中醫(yī)辨證分型屬于氣虛血瘀型的患者，共60例。所有患者均在局麻下行PCI術(shù)。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組各30例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠心病的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《2007冠心病診斷與治療》中的有關(guān)規(guī)定：冠狀動(dòng)脈造影顯示，冠狀動(dòng)脈的主要分支至少有一支直徑狹窄≥50%。若造影結(jié)果顯示有1支或多支冠脈血管狹窄程度≥70%，則需要行支架植入術(shù)。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《介入術(shù)后冠心病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)》[7]中氣虛血瘀的辨證標(biāo)準(zhǔn)。氣虛證：癥狀動(dòng)則加重3分，乏力2分，氣短2分，舌淡1分，總分大于5分可診斷為氣虛證。血瘀證：固定性胸痛或心前區(qū)不適4分，舌暗或有瘀斑瘀點(diǎn)4分，口唇紫暗或有瘀斑瘀點(diǎn)3分，舌下靜脈迂曲或怒張或色紫暗2分，總分大于3分可診斷為血瘀證。同時(shí)符合氣虛證和血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)可診斷為氣虛血瘀證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲；②符合上述冠心病的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)證型為氣虛血瘀型；④在局麻下行PCI術(shù)；⑤知情并同意參加本研究的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有心肌梗死病史，目前為陳舊期的患者；②入組前30 d內(nèi)行冠脈介入手術(shù)，或既往實(shí)施過心臟冠脈搭橋手術(shù)的患者；③合并其他疾病，如嚴(yán)重心功能不全、心臟瓣膜疾病、心肌病、感染性疾病、凝血和/或造血系統(tǒng)異常、肝功能衰竭、慢性腎功能衰竭、惡性腫瘤、嚴(yán)重腦血管及外周血管疾病的患者；④近期服用過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的患者；⑤2周內(nèi)有較大創(chuàng)傷進(jìn)行過外科手術(shù)的患者；⑥臨床信息資料缺失，影響療效評價(jià)的患者。

1.3 治療方法 PCI術(shù)后，2組患者均給予冠心病常規(guī)治療，包括雙聯(lián)抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、控制心室率、控制血壓等。試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用蛭龍活血通瘀膠囊治療。用法：蛭龍活血通瘀膠囊（由黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝組成，具有益氣祛風(fēng)通絡(luò)之功效；批準(zhǔn)文號：川藥制字Z20070528），口服，每次1.2 g，每天3次。2組患者均在連續(xù)治療6個(gè)月后評估療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 生化指標(biāo) 檢測人員分別在2組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后6個(gè)月各取5 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min離心機(jī)離心10 min，取上清液送至本院研究中心-80℃冰箱保存。采用免疫透射比濁法測定hs-CRP，試劑盒購自上海藍(lán)基生物公司。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清MMP-9、ET、NO和sCD40L水平，試劑盒購于上海橋杜生物科技有限公司。

1.4.2 主要心血管不良事件 觀察2組患者PCI術(shù)后主要心血管不良事件發(fā)生率，包括復(fù)發(fā)心絞痛、惡性心律失常、急性心衰、非致命性心肌梗死、心源性死亡、靶血管再次血運(yùn)重建。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較釆用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 試驗(yàn)組30例患者中，男22例，女8例；平均年齡（60.76±9.42）歲；有吸煙史19例；有飲酒史5例；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓23例，糖尿病8例，血脂異常11例；病變支數(shù)：單支血管病變13例，兩支血管病變12例，多支血管病變5例。對照組30例患者中，男19例，女11例；平均年齡（64.50±11.03）歲；有吸煙史15例；有飲酒史9例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?6例，糖尿病10例，血脂異常11例；病變支數(shù)：單支血管病變16例，兩支血管病變11例，多支血管病變3例。2組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、病變支數(shù)及合并基礎(chǔ)疾病等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后6個(gè)月MMP-9、hs-CRP、ET、NO、sCD40L水平比較 表1～5結(jié)果顯示：PCI術(shù)前，2組患者血清MMP-9、ET、NO、sCD40L、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后24 h，2組患者ET、hs-CRP水平升高，MMP-9、NO、sCD40L水平下降，與術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，試驗(yàn)組的NO水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而2組患者M(jìn)MP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后6個(gè)月，2組患者M(jìn)MP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平均下降，NO水平均升高，與術(shù)前及術(shù)后24 h比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且試驗(yàn)組的MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平低于對照組，NO水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后6個(gè)月血清MMP-9水平比較Table 1 Comparison of serum MMP-9 level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (±s)

表1 2組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后6個(gè)月血清MMP-9水平比較Table 1 Comparison of serum MMP-9 level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (±s)

①P＜0.05，與術(shù)前比較；②P＜0.05，與術(shù)后24 h比較；③P＜0.05，與對照組同期比較

術(shù)后6個(gè)月218.5± 68.0①②③258.1± 73.1①②2.20＜0.05組別試驗(yàn)組對照組N/例30 30 tP--MMP-9[ρ/（ng·mL-1）]術(shù)前385.0±91.7 419.7±74.4 1.60 0.10術(shù)后24 h 325.1±77.4①355.5±63.5①1.70 0.10

表2 2組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后6個(gè)月血清sCD40L水平比較Table 2 Comparison of serum sCD40L level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (-x±s)

表3 2組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后6個(gè)月血清ET水平比較Table 3 Comparison of serum ET level in the two groups before PCI，and 24h and6 months after PCI (-x±s)

2.3 2組患者主要心血管不良事件發(fā)生率比較 表6結(jié)果顯示：試驗(yàn)組有3例發(fā)生心血管不良事件，占13.3%；對照組有11例發(fā)生心血管不良事件，占36.6%，主要為復(fù)發(fā)心絞痛。試驗(yàn)組的主要心血管不良事件發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后6個(gè)月血清NO水平比較Table 4 Comparison of serum NO level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (-x±s)

表5 2組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后6個(gè)月血清hs-CRP水平比較Table 5 Comparison of serum hs-CRP level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (-x±s)

表6 2組患者主要心血管不良事件發(fā)生率比較Table 6 Comparison of the incidence of the major cardiovascular adverse events in the two groups [n/例（p/%）]

3 討論

近年來，我國冠心病的發(fā)病率逐年上升，PCI術(shù)是目前治療冠心病的最直接有效的方法，能及時(shí)進(jìn)行血運(yùn)重建，挽救冠心病患者的生命，顯著提高患者的生活質(zhì)量。但是缺血心肌組織血流恢復(fù)后，又易出現(xiàn)心肌再灌注損傷，進(jìn)一步損傷心肌細(xì)胞，加之支架置入術(shù)對動(dòng)脈血管壁產(chǎn)生機(jī)械損傷，觸發(fā)強(qiáng)烈的局部和全身炎癥反應(yīng)。研究[8]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)的激活與不良的臨床結(jié)果有關(guān)。

hs-CRP是最廣為人知和廣泛使用的心血管風(fēng)險(xiǎn)評估的炎癥標(biāo)志物。波蘭的一項(xiàng)研究[9]顯示，hs-CRP與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI術(shù)后數(shù)年的不良心血管事件有關(guān)，可能成為提高患者風(fēng)險(xiǎn)分層的有用臨床生物標(biāo)志物。PCI術(shù)后hs-CRP水平升高與支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，術(shù)后hs-CRP水平是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。MMP-9屬于MMPs的明膠酶亞家族，是已知的切割基質(zhì)底物的含鋅內(nèi)切蛋白酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)的生理降解、組織修復(fù)和重塑，MMP-9可通過PMA途徑激活、促進(jìn)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）對缺血誘導(dǎo)的新血管形成[12]。MMP-9在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中大量表達(dá)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）通過其特定的降解作用導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂和脫落，導(dǎo)致組織和器官梗死，血清MMP-9高表達(dá)水平與心血管不良結(jié)果相關(guān)[13]。sCD40L被認(rèn)為是血小板活化的標(biāo)志物。血清sCD40L水平與動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)，較高水平的血清sCD40L可能表明斑塊易損或已破裂[14]。循環(huán)sCD40L水平升高是心血管疾病的可靠預(yù)測指標(biāo)，sCD40L水平在血管并發(fā)癥如動(dòng)脈粥樣硬化[15]、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[16]、急性冠狀動(dòng)脈綜合征[17]的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。sCD40L可作為反映血管內(nèi)皮和血小板活化程度的ISR的潛在生物標(biāo)志物[18]。

血管內(nèi)皮功能損傷與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。NO和ET均是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)，NO是由一氧化氮合酶（NOS）酶解L-精氨酸為L-瓜氨酸而產(chǎn)生的一種內(nèi)皮衍生的舒張因子，具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管功能，NO是心血管系統(tǒng)中的重要信號傳遞因子，其有益心血管作用依賴于其對冠狀血管張力、心肌細(xì)胞收縮性、單核細(xì)胞黏附、血小板聚集和成纖維細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂和早期動(dòng)脈粥樣硬化可能是由于NO水平降低引起的，NO在冠心病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[19]。ET是最有效的內(nèi)源性血管收縮劑，參與動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段，包括增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成和泡沫細(xì)胞的形成。NO和ET的動(dòng)態(tài)平衡對維持基礎(chǔ)血管張力及心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后6個(gè)月，試驗(yàn)組患者的血清hs-CRP、MMP-9、sCD40L、NO、ET水平較對照組明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），表明蛭龍活血通瘀膠囊可進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮功能，對抗PCI術(shù)后的血管炎癥反應(yīng)。

冠心病屬于中醫(yī)“胸痹心痛”“卒心痛”等范疇。其病位在心，與肝脾腎相關(guān)，為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，本虛主要是心臟陰陽氣血不足及臟腑虧虛，標(biāo)實(shí)主要為氣滯、血瘀、寒凝、痰濁等痹阻心脈，心脈失養(yǎng)，不通則痛。冠心病及冠心病PCI術(shù)后患者均以氣虛血瘀證最常見。蛭龍活血通瘀膠囊由黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝組成，具有益氣祛風(fēng)通絡(luò)之功效。本方重用黃芪為君藥，以地龍、水蛭搜筋剔骨、化頑痰瘀血，大血藤祛風(fēng)活血通絡(luò)，三者協(xié)同共為臣藥，共奏化瘀活絡(luò)、補(bǔ)血活血之功，佐以桂枝，溫通經(jīng)脈、助陽化氣?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，蛭龍活血通瘀膠囊具有抗炎、抗血小板聚集、抗凝、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化、調(diào)脂、心臟保護(hù)、改善血液循環(huán)等作用。近年來，蛭龍活血通瘀膠囊廣泛用于冠心病及冠心病PCI術(shù)后的治療，其對PCI術(shù)后患者的心臟功能有一定的保護(hù)作用。蛭龍活血通瘀膠囊能改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，抑制心肌局部血管緊張素Ⅱ及其受體等蛋白表達(dá)，以及心肌細(xì)胞外基質(zhì)的生成和沉積[20]。此外，蛭龍活血通瘀膠囊能有效促進(jìn)心肌梗死大鼠骨髓的EPCs向外周血?jiǎng)訂T；促進(jìn)血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)及維持VEGF高分泌狀態(tài)，促進(jìn)心肌梗死邊緣區(qū)新生血管形成[21]。本研究針對行PCI術(shù)的冠心病患者采取了兩種治療方案進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示2組患者治療后血清MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平均下降，NO水平上升，提示兩種治療方案均能降低PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)，其中試驗(yàn)組治療后血清MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平低于對照組，NO水平高于對照組，表明蛭龍活血通瘀膠囊能進(jìn)一步降低炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

PCI術(shù)后心肌損傷、炎癥反應(yīng)容易引起主要心血管不良事件，嚴(yán)重時(shí)危及患者的生命。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，試驗(yàn)組的主要心血管不良事件發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），表明蛭龍活血通瘀膠囊能降低不良事件的發(fā)生，其機(jī)制可能與降低MMP-9、sCD40L、hs-CRP等炎癥反應(yīng)指標(biāo)，以及降低ET和升高NO而改善內(nèi)皮功能有關(guān)。但本研究也有局限性，如納入的樣本量少，療程短，未來可進(jìn)行大樣本、多中心、延長隨訪時(shí)間做進(jìn)一步分析。

綜上所述，蛭龍活血通瘀膠囊能降低PCI術(shù)后血管炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，減少主要心血管不良事件的發(fā)生。