氬氣刀聯合探條擴張在食管癌術后吻合口狹窄隨機對照臨床研究

賈瑞諾，郭瑞鋒，董彩紅，單探幽，殷維嬌，高社干

食管癌是全球最常見的癌癥之一，其發病率在中國北方地區最高[1-4]。雖然早期食管癌患者可以從手術中受益，但并發癥會嚴重損害其生活質量，并導致手術相關的死亡率上升[5-7]。吻合口狹窄引起的吞咽困難是食管癌術后出現的主要并發癥之一[8-12]。因此，確定何種最佳治療方案治療這種并發癥至關重要。多種內窺鏡下擴張技術已被報告用于治療食管癌術后吻合口狹窄。第一種方法是支架，它是使用剛性的、可自我擴張的金屬支架(self-expandable,metal stents,SEMSs)。盡管SEMSs早期表現出良好的療效，但最近的研究發現，經過較長時間的隨訪后，其顯示顯著的缺點和晚期相關并發癥，如脫落、出血、穿孔等[13]。利用電刀和激光束進行電灼切口對這種疾病有較好的效果，但這些研究樣本量小，吞咽困難復發的發生率仍然很高[14-15]。探條擴張術在吻合口狹窄方面的成功率很高，達70%～94%[16-17]，但往往需要頻繁地重復治療，以達到較理想的能通過固體食物的持續時間。值得注意的是，多種技術相結合在改善吞咽困難復發率方面顯示出效果。例如，電刀與探條擴張療法結合，在延長無吞咽困難期和減少再治療需求方面具有優越性[18-20]。目前尚不清楚氬氣刀聯合探條擴張術對于食管癌術后吻合口狹窄的療效是否優于其他技術。因此，本研究采用前瞻性、隨機對照的方法，探討氬氣刀聯合探條擴張術是否優于單一氬氣刀或探條擴張方法，現報道如下。

1 材料和方法

1.1 研究對象研究對象為食管鱗狀細胞癌食管胃切除術后吻合口狹窄患者90例(圖1)。所有患者隨機分為3組：①聯合組(氬氣刀聯合探條擴張術)；②氬氣刀組(單一氬氣刀擴張術)；③探條組(單一探條擴張術)。利用計算機隨機化(1∶1∶1)，采用半確定性最小化方法進行。所有患者均在河南科技大學第一附屬醫院腫瘤內鏡微創治療中心接受治療。本研究得到河南科技大學第一附屬醫院醫學委員會倫理委員會的批準，所有參與研究的患者均簽署知情同意書。

圖1 擴張前吻合口狹窄結構

1.2 納入標準①年齡：40～80歲；②簽署參與研究的書面同意書；③食管鱗癌行根治術胸內胃管重建吻合；④端側吻合口位于離切牙17～20 cm處，Ⅲ或Ⅳ度吞咽困難(由阿特金森分類系統17評定)；⑤食管癌狹窄治療與初次手術的間隔時間小于1 a。

1.3 排除標準①腫瘤復發引起的吻合口狹窄；②Karnofsky狀態<40%；③在過去30 d內接受氬氣刀或任何形式的食管再通治療；④有可疑食管瘺或氣管或主支氣管浸潤。3組分別入組30人，各類基線特征無統計學差異，具體見表1。

表1 3組患者基線特征

1.4 干預所有患者均提前靜脈注射安定10 mg(南通京華制藥有限公司)和山莨菪堿10 mg(江蘇巨龍制藥有限公司)。同時，應用鹽酸丁卡因噴霧(成都維奧制藥有限公司)進行咽喉局部麻醉。上消化道內窺鏡(奧林巴斯GIFXQ40，日本)由經驗豐富的內窺鏡專科醫師操作。氬氣刀設備包括氬氣刀(ERBE Elektromedizin，德國圖賓根)、高頻電刀發生器(ICC 200，ERBE)和氬氣輸送裝置(氬氣刀300，ERBE)。氬氣流量和功率分別為2.0 L·min-1和60 W。對聯合組施行氬氣刀聯合探條擴張方法。在狹窄的3個部位(吻合口周長4、8、12 h，圖2)進行1～2 s的氬氣刀燒灼，然后用鉗夾(MTN-HT一次性內鏡)取出失活組織。探條擴張是應用薩瓦里·吉利亞德探條(威爾遜·庫克醫療公司)。按直徑5～15 mm依次使用，15 mm直徑的探條保留在食管吻合口內10～15 min[21]，吻合口纖維環的深度擴大，吻合口呈“Y”形。最后，利用氬氣刀修復不規則吻合口(圖3)。氬氣刀和探條治療后，患者按照標準程序觀察2 h。患者在治療后2 h后可以喝水，只有當內窺鏡檢查者確信沒有并發癥的癥狀時才可以出院。手術后，患者保持3～5 d流質飲食，之后恢復固體食物。擴張后常規使用抗生素(頭孢呋辛，2 g，靜脈滴注；新亞上海，中國)5～7 d，泮托拉唑(40 mg，每日2次，靜脈滴注，杭州中美華東制藥有限公司，中國)，地塞米松(5 mg，每日2次，靜脈注射，廣州白云山制藥公司，中國)。氬氣刀組僅用氬氣刀治療，探條組僅用探條治療，方法均如上所述。

圖2 氬氣刀擴張過程，吻合口狹窄處形成“Y”狀結構

圖3 聯合組擴張治療后吻合口結構

1.5 隨訪比較第一次治療后1周、1個月、3個月和6個月的影像學表現和吞咽困難改善情況。所有患者均未出現需要治療的并發癥。所有患者在治療前都進行了鋇餐檢查，并在干預后1周、1、3和6個月重復檢查。根據鋇餐檢查狹窄直徑和進食能力的變化，將治療效果定義為：完全緩解(complete response,CR)：狹窄直徑增大≥200%，可攝入普通食物；部分緩解(partial response,PR)：狹窄直徑增大>100%，可進半流質食物；無變化(no change,NC)：狹窄直徑<6 mm，進食情況無改善。如果有復發性狹窄，重復擴張的方式與首次完全相同。復發性狹窄的定義是不能內鏡順利通過或在壓力下勉強通過。記錄兩次擴張治療的間隔時間和復治后療效評價。記錄治療并發癥的發生率、特點和嚴重程度。

1.6 研究終點主要終點：無吞咽困難生存時間。次要終點：1周、2個月和3個月后的近期療效率(effective rate,ER)。

1.7 統計分析

對于樣本量的計算，假設擴張期病例的分布是正常的。然而，這個假設可能是無效的，因此，考慮到這一點，增加了計算樣本量的額外10%(非參數檢驗所需的近似額外數)。6個月內，氬氣刀組的平均擴張次數為3次，探條組為3次，氬氣刀聯合探條組擴張次數為1.5次。估計的共同標準差為2.00。因此，計算出每個治療組30名患者的樣本需要提供0.80的統計能力，雙側顯著性水平為0.05。當來自每個治療組的14名患者完成研究時，計劃進行中期分析。對試驗協調員和參與醫生屏蔽中期分析的結果。

為了做到隨機化入組研究對象，一個獨立的研究護士使用排列屏蔽方案，將不同治療方案裝進透明信封。患者和內窺鏡治療醫師對治療方案知情，但是研究人員在收集數據并進行統計分析時保持盲目。所有統計分析均使用SPSS18.0軟件。

中期分析：應用正態分布非配對連續數據的單向分析和t檢驗、非參數數據的Mann-WhitneyU檢驗和分類變量的χ2檢驗或fisher精確檢驗對不同的終點進行分析。采用kaplan-meier生存分析法分析主要研究終點。比較3組患者在第一次治療后1周、1個月、3個月和6個月的癥狀評分，同時比較兩組總的并發癥。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

從2008年10月1日到2013年10月1日，共有90名患者被隨機分配到研究中，如流程圖所示(圖4)。年齡40～80歲，男性63例(70%)。詳細記錄患者特征、病史、用藥、手術指征和體質量、所有圍手術期并發癥等基線特征。吞咽困難按阿特金森等級方法分為一級至四級(一級：固體和液體正常通過；二級：固體；三級：半固體；四級：液體)。

2.1 研究主要終點治療6個月后，無吞咽困難生存時間如下：聯合組(115.63 d；95% CI：105.31～125.95)明顯長于單用氬氣刀組(39.53 d；95% CI：35.95～43.11，P=0.000)和單用探條組(16.93 d；95% CI：15.01～18.84，P=0.000)(圖4，表2)。

圖4 擴張治療6個月后3組無吞咽困難生存時間比較

表2 3組患者無吞咽困難平均生存時間比較(n=30)

注：①聯合組VS氬氣刀組；②聯合組VS探條組。

2.2 研究次要終點

2.2.1 有效率比較治療1周后，聯合組(30/30，100.00%)與其他組(氬氣刀組：28/30，93.33%，P=0.472；探條組：30/30，100.00%)的有效率(CR+PR)比較差異無統計學意義；治療1個月后，聯合組(28/30，93.33%)的有效率與氬氣刀組比較差異無統計學意義(24/30，80.00%，P=0.255)，但顯著高于探條組(6/30，20.00%，P<0.001)；治療3個月后，聯合組(22/30，73.33%)的有效率顯著高于氬氣刀組(6/30，20.00%，P<0.001)和探條組(1/30，3.33%，P<0.001)(表3)。

表3 擴張術后3組總體有效率比較(n=30) 例(%)

注：①a=0.05；②聯合組VS氬氣刀組；③聯合組VS探條組。ER：有效率；NC：無變化。

2.2.2 緩解率比較CR和PR率在3組中的分布有所不同(表4)。聯合治療組CR率隨時間變化穩定，第一周后開始升高(83.33%)，1個月后穩定(60.00%)，3個月后相對較低(13.33%)。相應地，聯合治療組PR率穩定上升(第一周后16.67%，1個月后33.33%，3個月后60.00%)，NC率緩慢輕度上升。單一氬氣刀組在3個時間點的CR率均較低，且有一定的波動(第一周后23.33%，1個月后43.33%，3個月后3.33%)。單一氬氣刀組術后1個月CR升高是一個有趣的結果，表明患者對這類治療有效性出現相對較晚。但3個月后，CR率降至極低水平。相比之下，單一氬氣刀組PR率隨時間呈穩定變化(第一周后70.00%，1個月后36.67%，3個月后16.67%)，這可能反映了該方案的自然臨床過程。單一探條組最初的CR率與聯合組(第一周后100.00%)相當，但1個月后迅速下降(3.33%)，3個月后降至0.00%。單一探條組的PR率一直很低，從0.00%(第一周后)到16.67%(1個月后)和3.33%(3個月后)不等。顯然，單一氬氣刀組和單一探條組的NC發生率都遠高于聯合組，特別是1個月后和3個月后。

表4 擴張術后3組完全緩解和部分緩解率比較(n=30) 例(%)

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；NC：無變化。

2.3 擴張期間和擴張后的不良事件隨訪6個月，3組均未發生穿孔、出血等嚴重并發癥及死亡。部分患者胸骨后有輕度疼痛，但疼痛在2～5 d后逐漸消失，且未服用任何止痛藥。3組患者均能在治療日進食半流質食物。

3 討論

狹窄性吞咽困難是食管胃吻合術后常見的并發癥。這些狹窄常導致吞咽困難和食物反流，不僅嚴重影響食物攝入，而且阻礙輔助化療或放療。大多數患者在頸部食管胃吻合術后出現狹窄，如目前的研究顯示[9-11]，出現在手術后的幾個月內。

本研究中，作者采用探條聯合氬氣刀擴張食管吻合口狹窄。在治療后長達6個月的隨訪研究中，觀察到聯合治療組的無吞咽困難時間明顯長于單一氬氣刀組或單一探條組。內鏡引導下探條治療食管狹窄的發病率和死亡率較低，近年來已被廣泛接受為食管狹窄的首選治療方法。但是治療后短時間內狹窄復發率較高[21-23]。本研究中，探條治療1周后觀察到100.00%的CR率，但1個月后，CR率顯著降低到3.33%。治療3個月后，單一探條組有96.67%的患者出現狹窄復發。這些結果與其他研究結果一致[18-21]。

氬氣刀作為食管癌姑息治療的主要方法自20世紀90年代初開始應用[20]。這種方法是采用非接觸電凝的形式，氬氣刀的優點之一是長期療效顯著。本研究中，單一氬氣刀組在1個月后(80.00% VS 20.00%)和3個月(20.00% VS 3.00%)后的療效明顯優于探條組。此外，氬氣刀的另一個優點是易于內窺鏡下操作，氬氣刀的過程僅為10～15 min[20]，這比激光治療和微波組織凝固要快得多[20-21]。氬氣刀顯然更為理想，因為它縮短了內窺鏡醫師的手術時間，也減少了患者在手術過程中的不適。氬氣刀是治療吻合口狹窄的一種較安全的方法，根據以往的研究，嚴重的并發癥，如呼吸道穿孔和/或瘺，均很少有報道[15]。然而，由于食管黏膜水腫，氬氣刀擴張(2～5 d)后出現明顯更嚴重的吞咽困難。為了緩解吞咽困難，采用氬氣刀聯合探條治療吻合口狹窄。這種組合方法在克服氬氣刀和探條擴張各自缺點的同時，充分發揮了兩者的優點。先用氬氣刀破壞吻合口纖維環，形成3個切口，形成“Y”形。隨后，探條通過氬氣刀擴大了切口的寬度和深度，提高了再通的效果。此外，“Y”形切口可以在擴張治療后的一段時間內防止纖維環復發。推測這種手術也可以預防胃食管反流。治療3個月后，聯合組有效率(73.33%)明顯高于氬氣刀組(20.00%)和探條組(3.33%)。

綜上所述，對于食管胃吻合術后吻合口狹窄引起的吞咽困難，氬氣刀和探條聯合擴張明顯優于氬氣刀和探條單一擴張方法。這種聯合治療為預防吞咽困難提供了一種有效的方法。因此，對于食管鱗狀細胞癌術后因吻合口狹窄而出現吞咽困難的患者，該療法可能是一種理想的治療方法。