推動證據(jù)向臨床轉(zhuǎn)化(十三)證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化的研究設(shè)計

陳瑜 胡雁 周英鳳 邢唯杰 朱政 顧鶯 張曉菊

(1．復(fù)旦大學(xué)護理學(xué)院 復(fù)旦大學(xué)JBI循證護理合作中心 上海市循證護理中心，上海 200032;2．復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海 201102；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，上海 200032)

隨著循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，逐漸形成大量的證據(jù)。如何將證據(jù)整合、傳播并轉(zhuǎn)化到臨床，供醫(yī)護人員采納并使用是衛(wèi)生保健系統(tǒng)中亟需解決的問題。在此背景下，實施科學(xué)應(yīng)運而生，它將循證實踐整合到臨床實踐和健康政策中，彌補理論與行動、證據(jù)與實踐之間的差距，以提高醫(yī)療照護質(zhì)量和有效性[1]。在實施科學(xué)的推動下，目前我國已有一些醫(yī)院、高校及學(xué)術(shù)機構(gòu)通過研究、項目等形式開展證據(jù)的臨床轉(zhuǎn)化。復(fù)旦大學(xué)循證護理中心自2009年起開展了系列證據(jù)轉(zhuǎn)化與臨床實施的理論探索和實證研究，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化模式[2]。根據(jù)該模式，證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化分為準備、實施、評價和維持4個階段。在評價階段，涉及到實施性研究的設(shè)計，以比較現(xiàn)狀與審查指標之間的差距和證據(jù)轉(zhuǎn)化后的效果。本文作為復(fù)旦大學(xué)循證護理中心證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化方法學(xué)論文系列的第13篇，對證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化的研究設(shè)計進行闡述和總結(jié)，旨在促進護理人員正確理解證據(jù)轉(zhuǎn)化，規(guī)范臨床研究設(shè)計，更好促進循證護理實踐。

1 證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化的常見研究設(shè)計類型

1.1自身對照設(shè)計(Self-control design) 這是目前循證護理實踐領(lǐng)域證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化最常采用的研究設(shè)計方法。研究者在獲取證據(jù)后開展基線審查，對單一組研究對象采用準確、無偏移的方法收集資料，測量結(jié)局指標。根據(jù)基線審查的結(jié)果，明確該領(lǐng)域證據(jù)應(yīng)用的現(xiàn)狀、存在的問題、障礙因素等，確定臨床實踐與最佳實踐的差距，結(jié)合現(xiàn)有資源制定相應(yīng)對策，然后開展實踐變革，即干預(yù)。證據(jù)轉(zhuǎn)化后，對同一組研究對象再次進行結(jié)局指標的測量，開展第2次審查，以此評價循證干預(yù)措施的實施效果。例如“哺乳期婦女乳腺炎非藥物性管理的最佳證據(jù)應(yīng)用”項目[3]，選擇某婦產(chǎn)科醫(yī)院乳腺科門診和母乳喂養(yǎng)門診作為研究場所，首先進行基線審查，通過觀察、調(diào)查等方式了解哺乳期婦女乳腺炎非藥物性管理的臨床實際情況，包括基于最佳證據(jù)的審查指標的執(zhí)行率、專業(yè)人員對哺乳期乳腺炎相關(guān)知識的掌握度等。在應(yīng)用了最佳證據(jù)進行實踐變革后，在同樣的場所開展第2次審查，收集相同的資料。

一些研究在第1輪證據(jù)轉(zhuǎn)化結(jié)束后，針對改善效果不明顯或不盡如人意的指標再次進行障礙因素分析，查找差距，更新實踐變革措施后開展第2輪證據(jù)轉(zhuǎn)化。例如“小兒外周靜脈導(dǎo)管敷貼固定和更換的最佳證據(jù)應(yīng)用”項目[4]，在完成第1輪證據(jù)轉(zhuǎn)化后發(fā)現(xiàn)“外周靜脈敷料出現(xiàn)潮濕、松脫和/或明顯污染時護士更換敷貼和更換后記錄”這一條指標的執(zhí)行率只有26.8%，在改進變革措施后的第2輪證據(jù)轉(zhuǎn)化后，該條審查指標的執(zhí)行率提高到83.3%。兩輪證據(jù)轉(zhuǎn)化都以同一個病房的護士為研究對象，雖然也是自身對照設(shè)計，但多一輪的審查能更深入看到臨床實際與最佳實踐的差距，通過進一步分析和完善變革措施，達到質(zhì)量持續(xù)改進的目的。

1.2歷史對照設(shè)計(Historical control design) 歷史對照設(shè)計也是循證護理實踐領(lǐng)域證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化常采用的研究設(shè)計方法。同自身對照相類似，研究者在獲取證據(jù)后開展基線審查，然后將證據(jù)應(yīng)用于臨床，最后進行干預(yù)后的審查。不同的是，歷史對照將以往一組同種疾病患者作為對照組，對照的資料通常為醫(yī)院的病歷資料。例如黃鶯等[5]于2016年10月開展預(yù)防血培養(yǎng)標本污染的最佳證據(jù)轉(zhuǎn)化，在基線審查時查詢2016年1-9月的所有血培養(yǎng)標本，統(tǒng)計污染情況，以此作為對照。實施了2個月的最佳證據(jù)實踐后，又統(tǒng)計2017年1-9月的血培養(yǎng)標本污染率，以此評估證據(jù)轉(zhuǎn)化效果。

1.3非隨機同期對照設(shè)計(Non-randomized concurrent control design) 該研究設(shè)計有同期對照，但試驗組和對照組未嚴格按隨機化原則進行分組。由于循證實踐的特殊性，許多證據(jù)轉(zhuǎn)化研究并不能夠采用隨機對照試驗，此時可采用非隨機的方法將研究對象分組。例如某醫(yī)院計劃開展慢性心衰患者出院準備的最佳循證實踐，由于該醫(yī)院有2個心內(nèi)科病房，都收治慢性心衰患者，因此可以將其中一個病房作為對照組，而另一個病房作為試驗組，進行最佳證據(jù)轉(zhuǎn)化。再如鄒志輝等[6]開展中心靜脈導(dǎo)管留置患者導(dǎo)管接頭維護的最佳證據(jù)轉(zhuǎn)化研究，便利選取某一肝臟外科病房和膽道外科病房作為干預(yù)組，另2個肝臟外科病房作為對照組，比較兩組中心靜脈導(dǎo)管留置患者的導(dǎo)管堵塞率，作為結(jié)局指標之一。這種設(shè)置對照的方法簡便易行，易被研究者和研究對象接受。但由于非隨機分配，可能因選擇偏倚導(dǎo)致兩組基線情況不一樣。鄒志輝等[6]的研究在納入中心靜脈導(dǎo)管留置患者時，盡可能排除疾病本身對導(dǎo)管堵塞率的影響，以更客觀評估證據(jù)轉(zhuǎn)化的效果。

1.4中斷時間序列設(shè)計(Interrupted time series design) 中斷時間序列設(shè)計在衛(wèi)生項目和措施評價中的應(yīng)用尚不多，在循證護理實踐領(lǐng)域中的應(yīng)用更是少之又少。它屬于類實驗設(shè)計，在缺少有效對照的情況下，通過收集干預(yù)前后多個時間點的結(jié)果數(shù)據(jù)，對因變量開展持續(xù)、自然的觀察，準確地建立模型，評價干預(yù)措施的效果，包括干預(yù)前后的水平變化和趨勢變化，得到穩(wěn)健的評估結(jié)果[7]。它是一種嚴謹?shù)摹⒃u估干預(yù)措施效果最強的類實驗研究設(shè)計[8]。例如某醫(yī)院在開展一項干預(yù)以試圖減少給藥錯誤的發(fā)生率，通過自身前后對照，發(fā)現(xiàn)干預(yù)結(jié)束后當年的給藥錯誤率明顯低于干預(yù)前，研究者將此歸功于干預(yù)的效果。但該醫(yī)院在此后幾年內(nèi)的給藥錯誤率持續(xù)下降，很顯然此下降不一定是干預(yù)的結(jié)果，也有可能是其他原因。通過中斷時間序列設(shè)計，控制時間趨勢后發(fā)現(xiàn)，在干預(yù)前給藥錯誤率已經(jīng)有下降趨勢，只是干預(yù)后下降速度更明顯。由此得出結(jié)論，該醫(yī)院給藥錯誤率的下降并非真正由干預(yù)所造成[9]。

1.5階梯試驗設(shè)計(Stepped wedge trial design) 階梯試驗設(shè)計多用于整群隨機試驗，評價“利大于弊”干預(yù)措施的效果，比如健康教育、免疫接種、篩檢、醫(yī)護人員培訓(xùn)等[8]。這種設(shè)計通常不設(shè)置專門的對照組，而是根據(jù)研究目的對若干參與者(個體或群組)進行隨機編號，按照隨機順序給予對應(yīng)參與者干預(yù)，已納入的參與者持續(xù)接受干預(yù)，未納入的參與者保持等待狀態(tài)，直至其接受干預(yù)，如此反復(fù)至所有參與者均接受干預(yù)，達到“有益”措施的全面覆蓋[8]。階梯試驗設(shè)計適合于某項干預(yù)措施已被證實有效，將研究對象分配至對照組不符合倫理學(xué)要求以及由于邏輯要求、實際操作或經(jīng)濟資源的限制，只能分階段實施的干預(yù)[10]，是實施性研究中較為嚴謹?shù)难芯吭O(shè)計。比如一項在巴西里約熱內(nèi)盧開展的旨在促進HIV感染者服用異煙肼預(yù)防性治療結(jié)核的研究，采用了階梯試驗設(shè)計，將29個診所隨機編號，每2個月納入2個診所進行干預(yù)，直至29個月后所有診所都被干預(yù)[11]。

2 證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化中研究設(shè)計的思考

目前，循證護理實踐領(lǐng)域的多數(shù)證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化研究都采用自身對照、歷史對照或非隨機同期對照的設(shè)計方法。自身對照設(shè)計實施較為簡便，可排除不同研究場所環(huán)境(信念、氛圍、軟硬件設(shè)施等)對結(jié)果的影響。但由于只在干預(yù)前后各測量1次，因此發(fā)生偏倚的概率較大。歷史對照設(shè)計也比較方便實施，可以節(jié)省人力物力，但由于兩組研究對象的一般資料、自然病程、疾病狀況等不完全一致，存在個體差異，偏倚和混雜因素較多。這些研究設(shè)計在一定程度上限制了研究成果的可推廣性。

在證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化過程中會面臨來自干預(yù)措施本身的障礙因素、來自研究設(shè)計的障礙因素和來自實踐環(huán)境的障礙因素，以及這3個因素的交互作用[2]。為了減少研究設(shè)計的障礙因素對研究結(jié)果的負面影響，推薦采用更為嚴謹?shù)闹袛鄷r間序列設(shè)計和階梯試驗設(shè)計。在單個臨床機構(gòu)開展證據(jù)轉(zhuǎn)化研究時可采用中斷時間序列設(shè)計，它可以較好控制成熟因素、前期歷史因素(如受試者個人因素)和后期歷史因素(如試驗過程中的環(huán)境因素)，在前后對照的基礎(chǔ)上，通過對結(jié)局指標的反復(fù)測量，降低由于測量次數(shù)減少而發(fā)生偏倚的概率，以更加有效地評估循證干預(yù)措施的效果。不過也要注意該設(shè)計方法的弊端。由于缺乏對照組，無法控制與干預(yù)同時發(fā)生的偶然事件的影響。此外，對結(jié)局的反復(fù)測量容易導(dǎo)致干預(yù)對象由于疲勞而降低積極性[12]。

在開展多中心證據(jù)轉(zhuǎn)化研究時，可采用階梯試驗設(shè)計，既可節(jié)省資源，又可用來發(fā)現(xiàn)或控制時間趨勢對效果評價的影響，且能保證隨機對照的統(tǒng)計效能。不過，該設(shè)計方法要求的研究周期較長，多種因素如階梯設(shè)計效應(yīng)，即在樣本量相同的情況下，階梯設(shè)計獲得的統(tǒng)計量比平行設(shè)計小，導(dǎo)致犯Ⅱ類錯誤的概率增加[13]；治療效應(yīng)延遲，即實施干預(yù)后的效果在其后一個或多個時間段后才能完全顯現(xiàn)出來[14]；盲法的實施，即無法做到雙盲，只能對結(jié)局評價者設(shè)盲[15]等都會影響結(jié)果的穩(wěn)健性。因此，必須進行嚴謹、嚴格的計劃和實施，并有專業(yè)統(tǒng)計人員的參與。

3 小結(jié)

循證護理實踐已經(jīng)成為我國護理領(lǐng)域的研究熱點，促進基于證據(jù)的最佳實踐的實施，持續(xù)改進臨床質(zhì)量是循證護理的理念。護理人員在開展證據(jù)臨床轉(zhuǎn)化研究時，除了采用自身對照、歷史對照和非隨機同期對照等常見的研究設(shè)計外，還應(yīng)盡可能采用中斷時間序列設(shè)計、階梯試驗設(shè)計等質(zhì)量等級較高的研究設(shè)計，促進研究成果的外推性。另外，也可嘗試采用質(zhì)性研究，探索在不同臨床情境中，促進、阻礙證據(jù)轉(zhuǎn)化的因素，剖析其背后的深層次原因，為證據(jù)轉(zhuǎn)化的過程研究提供更豐富的資料[16]。