銀屑病合并骨髓增生異常綜合征1例報告

支勇金， 聞夢靜， 鮑碩景， 吳正東， 朱劍鋒*

1. 南通大學附屬泰州市人民醫院血液科，泰州 225300 2. 張甸鎮人民醫院普通內科，泰州 225527

銀屑病是一種由多基因遺傳因素決定的、多環境因素刺激誘導的免疫異常慢性炎癥性增生性皮膚病。其治療目的在于控制病情、提高生活質量。骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一組以克隆性造血干細胞或祖細胞發育異常、無效造血為特點，或由高風險性急性髓細胞白血病(acute myelocytic leukemia, AML)轉化的異質性克隆性惡性疾病，是一個累及多基因、多階段的病理過程，具有高度的異質性。已有多篇關于銀屑病繼發急性白血病的病例研究，但關于銀屑病伴發MDS病例文獻報道少見。本文報道1例銀屑病合并MDS患者的診治經過，并通過文獻復習，對兩者的關系進行探討，為銀屑病患者合并血細胞減少的診治提供參考。

1 病例資料

1.1 患者病史 患者，男，75歲。患者40歲時無明顯誘因全身出現鱗屑性紅斑，伴瘙癢，見薄膜現象和散在點狀出血，于當地醫院就診，診斷為銀屑病。間斷予尿素乳膏、鹵米松軟膏、爐甘石洗劑等外用藥治療，病情平穩。60歲時因發熱至當地查血常規提示血紅蛋白80 g/L，予抗感染治療后癥狀好轉；后復查數次血常規，均提示血紅蛋白維持在50～80 g/L，未行骨髓穿刺及治療。2019年1月因銀屑病癥狀加重至南通大學附屬泰州市人民醫院(我院)皮膚科予外用藥及窄譜UVB照射治療(2次/周，共4周)后癥狀好轉。2019年3月出現高熱，峰值達39℃，有畏寒、寒戰，無咳嗽咳痰，無活動性出血，無關節腫痛，左手臂疼痛。于門診查血常規，血紅蛋白 75 g/L，白細胞 2.35×109/L，血小板 63×109/L，于2019年3月5日入院。

1.2 既往史及體格檢查 否認既往關節炎等其他病史。查體結果為：輕度貧血貌，淺表淋巴結未見腫大，全身皮膚未見出血點及瘀斑，可見大面積片狀淡紅色浸潤斑，界線清楚，上覆多層銀白色鱗屑，以軀干、四肢為主，左手手背可見約2 cm紅腫，有壓痛，淺表淋巴結、肝脾等無明顯陽性體征。

1.3 實驗室檢查 血常規結果：紅細胞2.64×1012/L；血紅蛋白65 g/L；白細胞3.75×109/L;血小板51×109/L；C-反應蛋白97.60 mg/L;肝功能檢查提示小三陽。細胞免疫結果：T淋巴細胞中CD3+65.0%、CD3+CD4+54.0%、CD3+CD8+9.1%；B淋巴細胞中CD19+28.7%、CD16+CD56+5.4%、CD4+/CD8+5.9%。生化檢驗結果：白蛋白28.5 g/L；乳酸脫氫酶440 U/L；尿素10.13 mmol/L；肌酐128.7 umol/L。腫瘤標志物：糖類抗原125 37.1 U/mL，鱗狀細胞癌相關抗原 4.80 ng/mL，余正常。骨髓穿刺：骨髓增生活躍，粒系增生活躍(占49%)，原始細胞占11.5%；紅系增生活躍，處于低水平，占9.8%，以中晚階段為主，可見輕微巨幼變；全片巨核細胞4只，形態正常，血小板散在少見。穿刺結果提示骨髓增生異常綜合征伴原始細胞增多-Ⅱ(MDS-RAEB-Ⅱ)可能大。骨髓活檢結果：骨髓增生活躍，造血細胞占80～90%，骨髓內可見成片的大核大細胞，未見前體異常細胞定位(ALIP)；免疫酶標結果：粒紅比例約為2∶1，骨髓內可見較多原始細胞，可見分葉少的小巨核細胞，大于10個/骨髓小腔，符合MDS。免疫組化結果：CD235α紅系(+)，CD61巨核細胞(+)，MPO粒系(+)，CD117(+/-)，CD34(-)，CD15(+)，CD68(+)，CD43(+)，CD20(散在+)，CD3(散在+)，Ki-67陽性指數40%；免疫分型：CD13占60.3%,CD34占41.9%,DR占34.7%，余陰性。狼瘡全套、風濕3項、風濕病自身抗體、染色體、MDS-FISH未見明顯異常。

1.4 初步診斷 MDS-RAEB-Ⅱ，感染可能性(IPS)評分為中危-2，WPSS評分為高危，R-IPSS評分為極高危；皮膚感染，銀屑病。

1.5 治療過程 入院后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯合利奈唑胺抗感染治療后體溫正常，左手皮膚感染較前好轉，于2019年3月14日予地西他濱(25 mg×5 d)治療后多次復查血常規，結果為：紅細胞(1.2～2.4)×1012/L，血紅蛋白40～80 g/L，白細胞(1.0～5.0)×109/L，中性粒細胞絕對數(0.74～2.0)×109/L，血小板(8～20)×109/L。3月18日出現發熱，胸部CT提示兩下肺炎癥，考慮肺部感染。3月23日血培養提示白假絲酵母菌，加用抗真菌藥治療。多次調整抗生素治療后體溫正常，住院期間請皮膚科會診后予尿素霜、爐甘石洗劑外用，銀白色鱗屑逐漸消退。3月28日患者再次出現高熱及胸悶氣喘，多次查胸部CT提示肺部感染較前進行性加重，予抗感染及升血細胞等治療后病情未好轉，家屬放棄治療后出院。

2 討 論

2.1 銀屑病與MDS發病的關系 銀屑病是一種免疫介導性的慢性復發性炎癥性疾病，成人發病率為0.9%～8.5%，按臨床表現可分為尋常型、膿皰型、紅皮病型和關節炎型，治療主要有免疫調節或抑制劑、抗炎藥物、生物制劑和物理光線等，但療效均不佳且沒有根治的方法，停藥后易復發。銀屑病可并發多種自身免疫性疾病，如白癜風、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、天皰瘡等。治療相關髓系腫瘤的發病率約為0.78%，包括由自身免疫病、腫瘤等疾病[1]。

既往文獻[2]報道，銀屑病患者繼發急性白血病發病率約為20.7%，其中早幼粒細胞白血病(AML-M3)最多，此類白血病完全緩解(CR)率低、總體生存期短。然而，銀屑病和MDS之間的關聯鮮有報道。已有文獻[3]報道，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑可誘發MDS。但未經藥物治療及長期照射PUVA的銀屑病合并MDS在國內外少見。國內有研究者[4]對18例銀屑病合并惡性血液病(其中8例予乙雙嗎啉治療)患者進行臨床分析發現，12例為AML，1例為MDS患者，該MDS患者先后應用小劑量化療、細胞因子、環孢素等多種治療，最終因MDS治療無效而放棄治療。2014年，研究人員報道了1例3.5歲的銀屑病合并低免疫球蛋白血癥的患兒[5]，血常規提示全血細胞減少，經相關檢查后診斷為MDS但最終進展為AML。由此提示銀屑病合并MDS患者的預后較差，故臨床需重視銀屑病合并血細胞減少的患者。

銀屑病合并MDS的病因尚未完全明確。最近流行病學研究證實MDS和自身免疫性疾病(autoimmune diseases, AD)存在密切關聯，MDS的發病過程可能有免疫機制的參與。Komrokji等[6]對1 408例初治MDS患者進行回顧性分析，發現28%的MDS患者存在AD，其中銀屑病的發生率為1%，占所有AD的7%。而本例患者既往診斷銀屑病明確，為老年男性，初期表現為血紅蛋白減少，但未予重視；后期血常規提示全血細胞減少，查體未發現淋巴結、肝脾腫大等MDS陽性體征；為明確病因，經骨穿、染色體、骨髓活檢、免疫分型及MDS-FISH等檢查，確診為MDS-RAEB-Ⅱ。該患者在銀屑病的治療過程中，沒有使用PUVA、乙雙嗎啉、中草藥等，僅使用外用藥及窄譜UVB照射(可能引起皮膚相關不良反應)治療，故可除外銀屑病治療不當導致的MDS可能，予去甲基化治療(地西他濱 25 mg×5 d)1療程后血象未見明顯改善。應用2～6個療程地西他濱治療MDS患者總有效率約為49%，其中IPSS評分中危-1為25%、中危-2為48%、高危為64%。而本例MDS患者予地西他濱治療后療效差可能與療程不足有關(予1療程化療后因并發嚴重感染而死亡)。也有文獻[7]報道，年齡、患者一般身體狀態，TP53、Zeste同源物增強因子2(EZH2)、Runt相關轉錄因子1(RUNX1)、ASXL1等基因突變是MDS患者預后差的獨立危險因素。本例患者銀屑病得到有效控制，且銀白色鱗屑逐漸消退，因此本例銀屑病與MDS是否屬于偶合，尚難定論，但一定程度上提示2病可能存在一定關系，進一步推測2種疾病可能存在部分類似的致病機制。

2.2 銀屑病與MDS發病機制及治療的關系

2.2.1 發病機制 (1)銀屑病和MDS存在共同的免疫缺陷：多項研究提示輔助T細胞/調節性T細胞(Th17/Treg)細胞的失衡在銀屑病的發生發展中起重要作用，Th17細胞與IL-23/Th17通路、TNF-α在銀屑病免疫發病機制中發揮關鍵作用，而TNF-α抑制劑已經在銀屑病的治療中發揮重要作用[8]。Th1細胞主要分泌IL-2、INF-γ、TNF等，Th2主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等。不同階段MDS的T淋巴細胞免疫狀態不同,低風險MDS中,Th1及Th17細胞占優勢，主要發揮免疫介導的過度細胞凋亡及清除異常細胞作用，致使骨髓衰竭；高風險MDS中，Th2及Treg細胞占據優勢，主要具有免疫抑制、增加免疫耐受的作用，并與腫瘤細胞的免疫逃逸及疾病發展有關[8]。MDS患者的T淋巴細胞的非特異性活化和增殖可能促進表皮生長基因的易感性進而增加銀屑病的發病[10]。(2)表觀遺傳學調控：表觀遺傳學是銀屑病發病機制研究中一個較新的方向，越來越受到關注，目前已經證實銀屑病皮損中存在多種基因啟動子區域甲基化。Zhang等[11]發現，患者皮損中p14ARF啟動子高甲基化，外周血DNA甲基化水平亦存在異常升高，相應DNA甲基轉移酶1的mRNA水平上升，提示銀屑病相關基因甲基化異常在銀屑病形成和發展中發揮作用，而DNA甲基化異常是MDS最常見的表觀遺傳學改變。地西他濱可以通過促進免疫原性分子的釋放等機制發揮抗腫瘤及免疫調節作用，產生一個短暫的高免疫反應窗，對抗相關疾病。本例患者予地西他濱治療銀屑病后均取得了一定的療效，考慮可能與使用地西他濱的同時予尿素霜、爐甘石洗劑等外用藥有關，提示銀屑病與MDS可能存在共同的表觀遺傳學改變。但本組僅1例病例，有待進一步總結。(3)另有研究者認為伴銀屑病的白血病患者更易出現染色體非重現性結構異常，該類患者染色體自身穩定性差，DNA修復能力存在缺陷，在此基礎上，外界因素刺激可造成基因突變和染色體畸變，從而導致MDS的發生。總之這2種疾病可能有共同的遺傳免疫學基礎以及免疫平衡的破壞，發生了2種疾病之間的重疊現象。

2.2.2 治 療 有文獻報道多種血液系統疾病，如白血病(急性或慢性)、再生障礙性貧血、多發性骨髓瘤，合并銀屑病患者應用造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)治療后，不僅緩解或治愈了血液系統疾病，也使患者的銀屑病得到緩解甚至治愈[12]，提示HSCT可能成為銀屑病的有效治療方法，進一步推測應用合適的預處理方案摧毀機體異常的免疫系統，然后通過HSCT重建機體的免疫體系，可能成為未來治療甚至根治銀屑病的有效方法。

綜上所述，銀屑病與MDS是否各自獨立或存在某種潛在聯系，仍待進一步研究。同時，銀屑病患者血細胞減少現象應引起重視，考慮到合并血液系統疾病的可能，應盡早做骨髓檢查，從而鑒別血液系統惡性腫瘤，做到早期診斷和治療，減少誤診、漏診，提高患者生活質量，改善預后。