重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

黃 熠， 劉 新， 王玉鳳， 王曉明

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南充 637000

神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)結(jié)構(gòu)進(jìn)行性退變和特定神經(jīng)元群功能喪失而引發(fā)的一類疾病，以選擇性神經(jīng)元功能障礙和認(rèn)知功能下降為主要表現(xiàn)。主要包括帕金森氏病(Parkinson’s disease, PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)、亨廷頓病(Huntington’s disease, HD)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy, MSA)等[1]。目前尚無有效的治療方法，隨著人類壽命延長，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率逐漸增加。故未來將有更多的人受到神經(jīng)退行性疾病的影響。因此，神經(jīng)退行性疾病的防治是目前研究重點(diǎn)。

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是運(yùn)用磁場脈沖使神經(jīng)元細(xì)胞去極化并誘發(fā)電位改變，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性和功能的技術(shù)。最早由Barker于1985年提出用于人腦功能研究，并逐漸發(fā)展成為一種安全有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)。主要包括單脈沖TMS、雙脈沖TMS及重復(fù)TMS(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)，其中rTMS具有無痛、損傷小、操作簡便、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用最為廣泛。rTMS產(chǎn)生規(guī)律重復(fù)的脈沖波，引起神經(jīng)元幾分鐘到數(shù)小時的電活動變化，療效可維持?jǐn)?shù)周至數(shù)月，故rTMS可作為治療神經(jīng)退行性疾病的重要手段[2-3]。本研究就rTMS治療神經(jīng)進(jìn)行性疾病的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 rTMS治療PD

目前，治療PD以藥物治療為主，但可能引起諸多副作用。故大量學(xué)者將rTMS運(yùn)用于治療PD中，并且取得了顯著效果。研究[4-7]發(fā)現(xiàn)，rTMS不僅可改善PD患者運(yùn)動功能，也可明顯改善PD患者伴發(fā)吞咽困難、抑郁。Khedr等[4]納入PD患者52例，并運(yùn)用rTMS對患者進(jìn)行磁刺激[刺激參數(shù)：頻率20 Hz，持續(xù)5 s，間隔25 s，每天共計2 000個脈沖，持續(xù)10 d，刺激強(qiáng)度為靜息運(yùn)動閾值(RMT)的90%，刺激部位為兩側(cè)初級運(yùn)動皮質(zhì)(M1)區(qū)]。治療后通過帕金森氏病綜合評分(UPDRS)、工具性日常生活活動能力(IADL)、焦慮自評(SA)量表評分，發(fā)現(xiàn)rTMS可明顯改善PD運(yùn)動障礙，且對運(yùn)動僵硬的改善優(yōu)于震顫。rTMS還可改善PD患者伴發(fā)吞咽困難，Khedr等[5]納入33例PD合并吞咽困難患者進(jìn)行rTMS磁刺激(刺激參數(shù)：頻率為20 Hz,持續(xù)10 s，間隔25 s，每天共計2 000個脈沖，持續(xù)10 d，刺激強(qiáng)度為90%RMT，刺激部位為兩側(cè)M1區(qū))，通過對比眩暈殘障(A-DHI)量表評分以及視屏透視檢查，發(fā)現(xiàn)PD患者吞咽功能較前明顯改善。由此推測，rTMS刺激M1區(qū)可能改變與之相鄰的食管運(yùn)動區(qū)的興奮性，從而改善吞咽功能。

此外，Zhou等[6]的研究共納入137例PD伴抑郁的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)可明顯改善這些患者的抑郁癥狀。還比較目前常用的不同刺激參數(shù)(<1 Hz、5 Hz、≥10 Hz，90%RMT、100%RMT、≥100%RMT，連續(xù)刺激、間斷刺激)的療效區(qū)別，發(fā)現(xiàn)間斷日5 Hz、90%RMT的刺激抗抑郁效果優(yōu)于其他參數(shù)。同時也有研究[7]顯示，rTMS治療PD伴抑郁的效果優(yōu)于抗抑郁藥物。故rTMS治療PD具有良好的應(yīng)用價值，但目前仍需大量研究得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

2 rTMS治療AD

AD的治療手段較為局限，且副作用風(fēng)險較大。目前大量研究[8-13]顯示，rTMS在改善輕、中度AD記憶、認(rèn)知功能等方面具有積極作用。Koch等[8]對14例AD患者運(yùn)用rTMS刺激治療(刺激參數(shù)：頻率20 Hz,持續(xù)42 s，間隔28 s，每天共計1 600個脈沖，連續(xù)2周，刺激強(qiáng)度100%RMT，刺激部位楔前葉)，結(jié)果顯示，此種干預(yù)在改善患者情景記憶方面具有顯著效果。Bagattini等[9]對26例AD患者的研究也發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激可明顯改善AD患者記憶功能。Ferreri等[10]對12例AD患者進(jìn)行rTMS刺激(刺激參數(shù)：間隔6～8 s，共計100個脈沖，刺激強(qiáng)度120%RMT，刺激部位為左側(cè)M1區(qū)),研究結(jié)果顯示，AD患者記憶功能及認(rèn)知功能明顯改善。

雖然rTMS刺激對改善AD患者記憶及認(rèn)知功能有一定作用，但刺激大腦不同部位療效不同。目前rTMS治療AD的常用刺激部位:額葉背外側(cè)皮層、右側(cè)顳下回、右側(cè)顳上回、Brocas區(qū)、Wernickes區(qū)，其中高頻刺激左側(cè)額葉背外側(cè)皮層區(qū)對記憶、認(rèn)知改善效果最佳[11]。也有研究顯示，rTMS磁刺激多個部位和長期治療可以更好地改善AD認(rèn)知功能[12]。此外，有學(xué)者[13]將rTMS聯(lián)合腦電圖(EEG)用于預(yù)測AD，其結(jié)果顯示，rTMS-EEG對AD的早期診斷具有一定價值。rTMS改善認(rèn)知行為能力的機(jī)制可能是其對認(rèn)知及運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的整合，調(diào)節(jié)運(yùn)動與認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)之間的協(xié)調(diào)功能。因此，rTMS在AD的治療方面具有重要意義，其與EEG、磁共振成像(MRI)等技術(shù)的聯(lián)合為AD的診治開辟了新思路。

3 rTMS治療HD

HD是一種常染色體顯性遺傳病，也是一種進(jìn)行性發(fā)展神經(jīng)退行性疾病。主要表現(xiàn)為運(yùn)動功能異常、認(rèn)知功能障礙及精神行為異常。目前HD的治療方法十分局限，rTMS在HD方面應(yīng)用的研究相對較少，有關(guān)rTMS應(yīng)用于HD情緒癥狀、運(yùn)動癥狀的治療也僅限于個案報道。Davis等[14]對1例77歲男性遲發(fā)性HD合并嚴(yán)重難治性抑郁癥及廣泛性焦慮癥患者使用深度rTMS(刺激參數(shù)：頻率1 Hz，每次共計1 600個脈沖，刺激強(qiáng)度120%RMT，刺激部位右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì))治療后發(fā)現(xiàn)，患者情緒癥狀明顯改善。另一個研究[15-16]將rTMS刺激輔助運(yùn)動區(qū)或M1區(qū)，結(jié)果表明，rTMS能改善HD的運(yùn)動癥狀。但Shukla等[17]對2例HD并伴有嚴(yán)重舞蹈癥的患者進(jìn)行rTMS刺激(刺激參數(shù)：頻率1 Hz,重復(fù)7次，每天共計900個脈沖，連續(xù)7 d，刺激強(qiáng)度90%RMT，刺激部位為雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)對應(yīng)頭皮區(qū)域)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者運(yùn)動癥狀并無明顯改變。雖然這些研究的樣本量少，但仍提示rTMS在治療HD方面具有一定潛在價值。需要大量研究進(jìn)一步探索rTMS在HD治療方面的應(yīng)用。

4 rTMS治療ALS

ALS又稱運(yùn)動神經(jīng)元病，臨床主要以對癥支持治療為主。大量學(xué)者致力于rTMS應(yīng)用于ALS的研究，以期探索出有效治療方法。目前有相關(guān)研究[18]顯示，rTMS可能通過抑制運(yùn)動皮層興奮性降低谷氨酸能興奮性毒性以ALS緩解進(jìn)展。Fang等[19]納入20例確診ALS及30例可能診斷為ALS的Meta分析表明，rTMS對ALS運(yùn)動功能的改善有一定效果。Di等[20]對ALS患者進(jìn)行rTMS刺激(刺激參數(shù)：頻率50 Hz,三脈沖，間隔200 ms，重復(fù)20次，每天共計600個脈沖，連續(xù)6個月，刺激強(qiáng)度80%RMT，刺激部位為各半球運(yùn)動皮層區(qū)域)，發(fā)現(xiàn)rTMS刺激可改善ALS患者運(yùn)動癥狀。Zanette等[21]對ALS患者進(jìn)行rTMS刺激(刺激參數(shù)：頻率5 Hz,間隔60 s，15次/串，20串/d，刺激強(qiáng)度110%RMT，每周5 d，連續(xù)2周)，也發(fā)現(xiàn)rTMS刺激改善ALS患者運(yùn)動功能及生活質(zhì)量。Gibbons等[22]的一項Meta分析表明，rTMS對ALS患者的治療作用是短暫的。因此，rTMS治療在改善ALS患者癥狀方面具有一定價值，但目前rTMS在ALS方面的應(yīng)用的研究不足，仍需大量研究，以探索最佳刺激參數(shù)，改善ALS患者生活質(zhì)量。

5 rTMS治療MSA

MSA主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)衰竭、帕金森綜合癥、小腦共濟(jì)失調(diào)，以運(yùn)動障礙為最常見癥狀。目前尚無緩解病情發(fā)展的治療藥物，故大量學(xué)者將rTMS運(yùn)用于MSA。研究發(fā)現(xiàn)rTMS可改善MSA的運(yùn)動障礙。Liu等[23]通過對9例MSA患者進(jìn)行rTMS治療后(刺激參數(shù)：頻率5 Hz,每天共計2 000個脈沖，連續(xù)5d，刺激強(qiáng)度100%RMT，刺激部位為雙側(cè)運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)、雙側(cè)小腦)發(fā)現(xiàn)，rTMS可減輕運(yùn)動功能障礙。而MSA患者小腦區(qū)域萎縮，運(yùn)動皮質(zhì)(M1)可塑性改變，神經(jīng)元興奮性降低[24]。其機(jī)制可能為高頻rTMS刺激促進(jìn)目標(biāo)區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元的興奮性，從而改善運(yùn)動功能。Wang等[25]通過對15例MSA患者進(jìn)行rTMS治療后(刺激參數(shù)：頻率5Hz,間隔40s，重復(fù)10次，每天共計1 000個脈沖，2周內(nèi)完成10次，每天1次，連續(xù)5 d，刺激強(qiáng)度110%RMT，刺激部位為左側(cè)M1區(qū))發(fā)現(xiàn)，實際刺激組的評分顯著降低，其以帕金森綜合癥為特征的運(yùn)動癥狀較治療前改善，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。Chou[26]等將19例以帕金森綜合癥為表現(xiàn)的MSA患者隨機(jī)分為2組，分別予以真rTMS刺激與假rTMS刺激，真刺激組患者進(jìn)行rTMS治療(刺激參數(shù)：頻率5 Hz,間隔40 s，重復(fù)10次，每天共計1 000個脈沖，2周內(nèi)完成10次，每天1次，連續(xù)5 d，刺激強(qiáng)度110%RMT，刺激部位為左側(cè)M1區(qū))，比較10個療程后真假刺激組的多系統(tǒng)萎縮量表(UMSARS-Ⅱ)評分，真刺激組患者運(yùn)動障礙顯著改善，而假刺激組則無改善。此外，本研究在rTMS干預(yù)后行了靜息狀態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)的全腦連通性分析，結(jié)果顯示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、小腦網(wǎng)絡(luò)、邊緣網(wǎng)絡(luò)的連接功能增強(qiáng)。故rTMS可能通過調(diào)節(jié)MSA患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、小腦網(wǎng)絡(luò)、邊緣網(wǎng)絡(luò)的功能來改善運(yùn)動癥狀。這些結(jié)果為MAS的治療現(xiàn)狀帶來新的希望，未來需要大量研究探索rTMS在MAS治療方面的應(yīng)用價值。

綜上所述，rTMS雖然對神經(jīng)退行性疾病有一定療效，但其效果仍具有局限性。為擴(kuò)大rTMS治療的臨床效益，仍需進(jìn)行大規(guī)模、深入的研究。此外，rTMS與其他傳統(tǒng)的治療方法相結(jié)合，可能成為神經(jīng)退行性疾病新的治療策略。