CLASS-01臨床研究對我國腹腔鏡胃癌手術的臨床指導價值及意義

蔡 慧， 聶明明

海軍軍醫大學長海醫院胃腸外科，上海 200433

由中國腹腔鏡胃腸外科研究組(CLASS)完成的腹腔鏡治療局部進展期遠端胃癌的多中心、隨機對照臨床研究(CLASS-01)的結果發表在JAMA雜志[1]，并被JAMA編輯部作為研究亮點(highlight)發表述評重點推薦。該研究發表后在我國的胃腸外科醫生中引起了巨大反響，深受鼓舞。但是，目前臨床醫生對該研究結果的原文解讀可能存在偏差，從而產生誤區。本文旨在使CLASS-01研究結果更好地指導臨床實踐，為進展期胃癌患者提供更加合理的手術方案。

1 臨床常見誤區

1.1 腹腔鏡手術適合所有進展期胃癌 該項研究對象只是針對行遠端胃癌根治術的進展期胃癌患者，并不適合全胃手術的患者。對于需全胃切除的進展期胃癌腹腔鏡手術，目前仍在臨床研究中，如韓國的KLASS-06研究。更多全胃切除的腹腔鏡手術臨床研究還只是針對早期胃癌，如我國的CLASS-02、韓國的KLASS-03和日本的JCOG-1401研究等。

1.2 腹腔鏡手術適合所有遠端進展期胃癌 在JAMA發表的這篇文章中雖然沒有詳細列出入選標準和排除標準，但在附錄1、2(supplement 1，2)中有明細的清單，其中有一條排除標準直接與胃癌病情本身有關，即胃周腫大或融合淋巴結直徑超過3 cm(enlarged or bulky regional lymph node diameter larger than 3 cm based on preoperative imaging)的患者，并不在此研究范圍內。在發表的原文中作者已有所強調的這點應引起外科醫生重視。此外，經過新輔助治療、放療(previous neoadjuvant chemotherapy or radiotherapy)或既往有上腹部手術史(除外腹腔鏡膽囊切除術)[previous upper abdominal surgery (except laparoscopic cholecystectomy)]的患者也不是研究對象。因此，對于上述患者，應謹慎采取腹腔鏡手術。對于新輔助化療后的腹腔鏡手術，我國正在開展安全性臨床研究(CLASS-03)。

1.3 胃腸外科醫生都可以做腹腔鏡胃癌手術 CLASS-01研究的兩位主要研究者季加孚教授和李國新教授均強調，“由經驗豐富的外科醫生實施腹腔鏡遠端胃癌 D2根治術，治療局部進展期胃癌是安全可行的”[2-3]。當然，目前國內尚未明確定義怎么才能算“經驗豐富”，但是，可以參考日本、韓國同行在開展相同研究時所采用的定義。韓國的KLASS-02研究中，參與研究的外科醫生至少獨立完成100例以上胃癌手術，腔鏡、開腹各50例，所在醫院每年至少有80例以上的胃癌手術量，手術質量由研究者團隊質控[4]。日本的JLSSG-0901研究中，參與研究的腹腔鏡外科醫生必須由日本內鏡外科協會 (Japan Society for Endoscopic Surgery，JSES) 參照內鏡外科手術質量評估系統(endoscopic surgical skill qualification system)進行評定并獲得通過，而且醫生必須有50例以上開放胃手術以及研究中心有20例以上腹腔鏡胃癌根治術(D2)得到研究者認可[5]。

可以比照參與該臨床研究的“14家著名醫療單位、15個一流外科團隊”的胃癌手術量、團隊配合默契程度以及主刀操作熟練程度，也可以參照《腹腔鏡局部進展期遠端胃癌D2根治術標準操作流程：CLASS-01研究共識》[6]，從中找出差距及改進措施。腹腔鏡手術還是應該“由簡到繁”，從早期胃癌開始摸索，逐漸度過學習曲線，積累經驗，再過渡到進展期胃癌，確保手術質量。以患者的利益為核心才是技術追求的最高目標。參與該臨床研究的14家中心均是我國開展腹腔鏡胃癌手術較早和水平較高的醫院，并不能代表全國胃腸外科醫生的總體水平。

2 臨床研究細節解讀

該研究是一項腹腔鏡手術和開腹手術的非劣效研究，就是為了證明進展期胃癌行腹腔鏡輔助遠端胃癌根治術效果[主要研究終點是3年無病生存(DFS)]不差于傳統開腹手術。

在最初制定研究方案時，入組患者胃癌的臨床分期要求是cT2-4aN0-3，估算2組的3年DFS率為72.2%，非劣性邊界值為10%。當然，研究達到了主要目標，腹腔鏡組和開腹組的3年DFS率分別為76.5%和77.8%，2組間差異無統計學意義。而實際病理T1分期，2組分別有116/519(22.4%) 和132/520 (25.4%)，剔除這些病例后，2組間仍有非劣性。

但是，病理分期為Ⅰ期的分別為151/519(29.1%)和152/520(29.2%)，也就是說，該研究共納入了303例早期胃癌，占研究總例數的29.2%，這些病例與該研究的初衷并不一致。而且，日本JCOG-0912研究[7]和韓國KLASS-01研究[8]已經證實，對于遠端早期胃癌行腹腔鏡手術和開放手術，兩者的長期生存沒有差異。如果把CLASS-01研究中的Ⅰ期胃癌(即早期胃癌)患者剔除，非劣性達到-10.6%，也就超過了10%的邊界設定，在原文中的討論部分，作者對此進行了表述[1]。

此外，該研究中腹腔鏡組有214例(41.3%)和開腹組有216例 (41.6%)的淋巴結轉移為陰性，超過一半病例病理分期是Ⅰ、Ⅱ期，pⅢ期病例僅占42.3%和42. 5%，且隨著腫瘤分期越晚，腹腔鏡組與開放組生存曲線有分離的趨勢。亞組分析顯示，pⅢ期患者的3年無復發生存(RFS)率分別是58.0%和63.8%，對于pT4aN0患者而言，患者3年RFS率分別是81.4%和87.6%；就pT4aN(+)病例而言，3年RFS分別是55.1%和61.8%。上述亞組分析雖然差異沒有統計學意義，但是3年RFS率差別在5.8%～6.7%。

我國臨床收治的胃癌中70%為Ⅲ期，這部分患者是否真正適合腹腔鏡手術仍需要更多高級別循證醫學證據。一方面需繼續觀察CLASS-01入組患者的長期生存期；另一方面，也可以期待東亞其他國家類似的研究來進一步證實，如日本的JLSSG-0901研究和韓國KLASS-02研究已完成入組和隨訪，研究結果即將公布，也希望能帶來更明確的佐證，以指導合理開展遠端進展期胃癌的腹腔鏡手術。

3 總結及展望

胃腸外科醫生目前應謹慎看待CLASS-01研究結果，對于有淋巴結轉移或分期偏晚的進展期胃癌患者采用腹腔鏡手術需慎重。只有這樣，才能“避免濫用或過度使用腹腔鏡微創技術，同時確保了醫生科學使用、患者充分獲益的治療原則”[2]。制定我國腹腔鏡胃癌手術指南時需充分考慮國情，局部進展期胃癌腹腔鏡手術可在胃癌手術量大的醫學中心有序開展[9]。

日本、韓國的同行對待腹腔鏡胃癌手術更加謹慎，均在早期胃癌手術得到驗證后才開展進展期胃癌腹腔鏡手術的臨床研究，而且研究的設計也更加苛刻。雖然對于進展期胃癌腹腔鏡手術入組的標準大致相同，均為cT2-4，但對于淋巴結的限定，日本研究更加嚴格，為N0-2，而我國和韓國的研究是N0-3。日本JLSSG-0901研究[6]和韓國KLASS-02研究[10]的非劣性邊界值分別為8%和5%，但是日本的研究終點是5年無復發生存，相對于我國和韓國的3年無病(復發)生存觀察期更長。對于腹腔鏡輔助切口長度的要求也更加嚴格，日本要求在7 cm以下，韓國要求在5 cm以下，而CLASS-01的輔助切口長度為10 cm以下。更短的切口更能體現腹腔鏡手術的優勢，對腹腔鏡手術的要求也更高，更加便于質控。

最后，借此文緬懷我國腹腔鏡技術的開拓者、也是我國首例腹腔鏡胃癌手術的實施者鄭成竹教授，他在20年前提出的胃癌腹腔鏡手術指征“腫瘤小，浸潤淺和轉移少”[11]，目前仍有現實意義。他同時也相信“經驗豐富的胃腸道腫瘤外科醫師如果熟練地掌握了腹腔鏡技術，并通過循序漸進的訓練，將毫無疑問地能夠完成與開腹手術同樣高質量的胃癌根治性手術”[12]。這項技術的應用，可能需要更多高級別循證醫學證據及更久的隨訪結果來支撐，所有醫學技術的進步最終是為了更好地服務患者。