間歇禁食與健康

高 鑫

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝科，上海 200032

目前，全球約有三分之一的成年人超重或肥胖，若不進(jìn)行干預(yù)，預(yù)計到2030年，這一人群將達(dá)到50%。超重是許多慢性非傳染性疾病(包括心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、肌肉骨骼疾病和癌癥等)發(fā)展的一個重要風(fēng)險因素，使死亡風(fēng)險約18%[1]。除嚴(yán)重的健康負(fù)擔(dān)外，超重和肥胖也是醫(yī)療成本上升、生產(chǎn)力下降、家庭及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的重要因素。這使得國際上多個學(xué)術(shù)組織制定體質(zhì)量管理相關(guān)指南，旨在有效地控制超重或肥胖人群快速增長并控制肥胖相關(guān)的多種疾病。

在不同學(xué)術(shù)組織有關(guān)指南的體質(zhì)量管理部分，均將減重作為控制疾病的基礎(chǔ)。指南中普遍推薦的控制體質(zhì)量的方法是改變生活方式，其中飲食管理和限制熱卡攝入是治療方案的基石[2]。大量證據(jù)表明，對肥胖人體而言，體質(zhì)量減輕5%可改善血糖、血脂、血壓、脂肪肝等多個代謝指標(biāo)，減輕10%，可部分逆轉(zhuǎn)糖尿病、脂肪性肝炎。然而，目前所推薦的飲食為主的方案主要是持續(xù)減少每日熱卡攝入，大多數(shù)患者對每日減少進(jìn)餐難以長期堅持，因此，單純以持續(xù)限制飲食方案很難得到推廣，很多患者因減肥失敗而失去信心。長期以來，人們一直在探索究竟何種飲食方案更容易接受和長期堅持，何種飲食更能使健康獲益，是持續(xù)限制飲食好還是間歇禁食(intermittent fasting，IMF)方案好？

實際上，自1997年Weindruch和Sohal[3]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首次報道限制熱卡攝入可延長動物的壽命以來，已有數(shù)百項動物研究和數(shù)十項臨床IMF方案結(jié)果已經(jīng)公布或正在進(jìn)行，期望從不同方案、不同人群角度證明IMF的效果和機(jī)制。動物實驗和部分臨床研究結(jié)果顯示，IMF對多種慢性疾病有益，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性腦疾病等。但是，這一看似簡單、有益健康的進(jìn)餐方式并未得到普及和推廣。最近，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了有關(guān)IMF的重要綜述[4]，總結(jié)了人類近20年以來對IMF的認(rèn)識，系統(tǒng)介紹了IMF在動物實驗和人類研究中對延長壽命、使代謝獲益、保護(hù)器官方面的有利作用，希望IMF的方法得到推廣與應(yīng)用。

1 持續(xù)限制飲食與IMF

目前，世界上幾個重要的學(xué)術(shù)組織在相關(guān)指南上推薦的生活方式治療中飲食管理方案均為持續(xù)限制飲食(continuous energy restriction，CER)模式。對肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖伴高血壓患者，推薦每天減少500～750 kcal的飲食。女性一般推薦攝取總熱卡量為1 200～1 500 kcal/d，男性為1 500～1 800 kcal/d，并根據(jù)個人的基線體質(zhì)量、運(yùn)動量、工作強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)整。體質(zhì)量減輕3%～5%是臨床獲益的最低要求，取得一個目標(biāo)后，再重新制訂新的減重目標(biāo)，進(jìn)一步達(dá)到減輕體質(zhì)量的7%、10%等目標(biāo)。對食物的種類和三大營養(yǎng)物質(zhì)的比例并沒有統(tǒng)一的推薦意見，大多數(shù)采用地中海飲食模式：碳水化合物供能應(yīng)占總熱量的45%～65%，蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)占總熱量的10%～35%，脂肪供能應(yīng)占總熱量的20%～35%，每日要攝入25～36 g膳食纖維[5-6]。由于每日進(jìn)食總熱量的限制，很多超重和肥胖患者一開始2～3個月可以見到效果，但患者食欲仍然旺盛，難以抵制飲食的誘惑，并且很多患者難以掌握總量和比例，往往減肥失敗。減肥治療的目標(biāo)不僅是達(dá)到短期目標(biāo)，而是追求體質(zhì)量的長期控制。然而，體質(zhì)量反彈是非常難以克服的障礙。臨床醫(yī)生、基礎(chǔ)研究者正在探索更好的飲食方式和研發(fā)相關(guān)藥物以達(dá)到長期控制體質(zhì)量的目的。

IMF方法是近20年來對禁食方法產(chǎn)生新的認(rèn)知的結(jié)果。IMF的定義是，在較長時間(如16～48 h)內(nèi)很少或沒有能量攝入，在進(jìn)餐時可以采用正常飲食的模式。其中一種模式是將進(jìn)餐限制在每天8 h或更少的時間窗口內(nèi)，又稱限時進(jìn)餐(time restricted feeding, TRF)。人類研究最廣泛的3種IMF方案分別是隔日禁食、5:2間歇性禁食(每周禁食2 d)和每日限時進(jìn)食。禁食日的進(jìn)餐能量限制在500～700 kcal/d或是平時每天攝入量的25%，非禁食日與平時進(jìn)餐模式相同[7]。IMF者不必每天都限制攝入的熱量，這是IMF最有吸引力的特點(diǎn)，與CER相比，可減少相關(guān)饑餓感，利于長期堅持。

2 IMF改善多種慢性病

2.1 肥胖與糖尿病 在動物模型中，間歇性喂養(yǎng)可改善胰島素敏感性，防止高脂肪飲食引起的肥胖，改善糖尿病視網(wǎng)膜病變。一項多中心研究表明，每天限制熱量攝入可改善非肥胖者心臟代謝的許多危險因素。此外，6項涉及超重或肥胖成年人的短期研究表明，IMF與標(biāo)準(zhǔn)飲食對減肥同樣有效。最近的2項研究[8]表明，每日熱量限制或4∶3間歇性禁食(每周禁食3次，每次24 h)可以逆轉(zhuǎn)糖尿病前期或2型糖尿病患者的胰島素抵抗。但是，在一項為期12個月的研究中，比較了隔天禁食、每日熱量限制和控制飲食，2組參與者都減輕了體質(zhì)量，但實驗組在胰島素敏感性、血脂水平或血壓方面沒有任何改善。因此，這值得設(shè)計不同臨床試驗進(jìn)一步研究[9]。

2.2 心血管疾病 IMF可改善動物和人類心血管健康的多項指標(biāo)，包括血壓、靜息心率、高密度和低密度脂蛋白(HDL和LDL)、膽固醇、三酰甘油、葡萄糖和胰島素抵抗[9-10]。此外，IMF可減少與動脈粥樣硬化相關(guān)的全身炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物。心電圖分析表明，IMF通過增強(qiáng)大鼠和人類的副交感神經(jīng)張力來增加心率變異性。CALERIE結(jié)果[11]表明，2年內(nèi)每天減少12%的熱量攝入，可改善非肥胖者的許多心血管風(fēng)險因素。研究[12]報道，隔日禁食對正常體質(zhì)量 和超重的成年人是有效的減肥和心臟保護(hù)。心血管健康指標(biāo)的改善通常在隔日禁食開始后2～4周內(nèi)開始明顯，然后在恢復(fù)正常飲食后的幾周內(nèi)逐漸消失。

2.3 癌癥 大量的動物研究[13]表明，每日熱量限制或隔日禁食可減少嚙齒動物正常衰老過程中自發(fā)腫瘤的發(fā)生，抑制多種腫瘤的生長，同時增加對化療和放療的敏感性。這說明IMF可損害癌細(xì)胞的能量代謝，抑制癌細(xì)胞生長，增加其臨床治療的敏感性。IMF對癌癥患者的臨床試驗有的已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中。大多數(shù)初始試驗都集中在依從性、副作用和生物標(biāo)志物的表型上。例如，在前列腺癌患者中進(jìn)行的每日熱量限制試驗，顯示了良好的依從性(95%)，且無不良事件。幾例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的研究表明，IMF可以抑制腫瘤生長，延長患者生存期。正在進(jìn)行的臨床試驗[14]主要研究IMF應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸直腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效。具體的IMF方案因研究而異，但均涉及化療期間的IMF。目前還沒有研究確定IMF是否會影響人類癌癥的復(fù)發(fā)。

2.4 神經(jīng)退行性疾病 流行病學(xué)數(shù)據(jù)[15]表明，過多的能量攝入，尤其在中年，會增加中風(fēng)、阿爾茨海默病和帕金森病的風(fēng)險。在阿爾茨海默病和帕金森病的動物模型中，強(qiáng)有力的臨床證據(jù)表明，隔日禁食可以延遲疾病過程的發(fā)生和進(jìn)展。IMF通過多種機(jī)制增強(qiáng)神經(jīng)元的抗應(yīng)激能力，包括增強(qiáng)線粒體功能、刺激自噬、神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生、抗氧化防御和DNA修復(fù)。然而，目前缺乏神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險或神經(jīng)退行性病變患者的IMF試驗的證據(jù)。

2.5 哮喘和多發(fā)性硬化癥 減肥可以減輕肥胖患者的哮喘癥狀。在一項研究[16]中，堅持隔天禁食療法的患者2個月內(nèi)體質(zhì)量減輕，哮喘癥狀和氣道阻力也得到緩解。癥狀的減輕與血清炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平的顯著降低有關(guān)。多發(fā)性硬化是一種自身免疫性疾病，以軸突脫髓鞘和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元變性為特征。隔天禁食和連續(xù)3 d的能量限制可以減少自身免疫性脫髓鞘，改善多發(fā)性硬化小鼠模型的功能。最近的2項試點(diǎn)研究[17]表明，堅持IMF療法的多發(fā)性硬化癥患者在短短2個月的時間內(nèi)癥狀有所緩解。但仍需要進(jìn)行更大樣本、更長時間的臨床研究。

2.6 手術(shù)及缺血性組織損傷 IMF可以減少組織損傷，改善創(chuàng)傷性和缺血性組織損傷動物模型的功能結(jié)果。術(shù)前禁食可減少組織損傷和炎癥，改善手術(shù)結(jié)果。在血管外科損傷動物模型中，禁食3 d可減少肝臟和腎臟的缺血再灌注損傷。一項隨機(jī)、多中心研究[18]表明，術(shù)前2周每天限制能量可改善胃旁路手術(shù)患者的預(yù)后。這些發(fā)現(xiàn)均提示，術(shù)前IMF是一種安全有效的改善手術(shù)結(jié)果的方法。另有幾項研究[19]表明，IMF對創(chuàng)傷性腦損傷或脊髓損傷動物模型有益。損傷后IMF也能有效改善運(yùn)動腦損傷小鼠的認(rèn)知功能障礙。在頸、胸脊髓損傷前后進(jìn)行IMF，可減少組織損傷，改善大鼠的功能。然而，IMF對中風(fēng)或心肌梗死患者的潛在治療益處仍有待檢驗。

3 IMF的可能機(jī)制

IMF帶來的健康獲益引起人們對其機(jī)制研究的極大興趣。在動物和人類的研究表明，IMF的許多健康獲益不僅僅是體質(zhì)量減輕的結(jié)果。葡萄糖和脂肪酸是細(xì)胞能量的主要來源。進(jìn)餐后以葡萄糖供能為主，脂肪以甘油三酯的形式儲存于脂肪組織。在禁食期間，機(jī)體依靠脂肪組織甘油三酯分解成脂肪酸和甘油提供能量。脂肪酸在肝臟代謝為酮體,是禁食狀態(tài)下機(jī)體多種組織能量的主要來源，尤其是大腦的能量來源。來自脂肪酸的酮體提供的能量具有更好的代謝適應(yīng)性和更高的供能效率。酮體不僅是禁食期間的燃料，而且是調(diào)節(jié)細(xì)胞和器官功能的重要信號分子[20]。酮體調(diào)節(jié)許多蛋白質(zhì)和分子的表達(dá)和活性，而這些蛋白質(zhì)和分子已知會影響健康和衰老，包括過氧化物酶體增殖物激活受體C輔激活因子(PGC-1α)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF21)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、sirtuins、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)核糖聚合酶1(PARP1)和ADP核糖環(huán)化酶(CD38)。此外，酮體可刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因的表達(dá)，對大腦健康、精神疾病和神經(jīng)退行性疾病均有影響。禁食導(dǎo)致的脂肪分解增加，可消耗過剩的能量儲存，同時產(chǎn)生大量酮體，對全身新陳代謝具有廣泛的有益影響。

在進(jìn)食狀態(tài)下，血液中酮體水平很低，禁食后8～12 h，血酮水平上升，禁食24 h時可高達(dá)2～5 mmol/L[21-22]。在嚙齒動物中，血漿酮體水平在禁食后4～8 h內(nèi)升高，24 h內(nèi)達(dá)到毫摩爾水平。禁食過程中酮體出現(xiàn)的時間給人們確定禁食方案中禁食時間提供了依據(jù)。

IMF與正常進(jìn)食，類似一個代謝開關(guān)的作用，禁食階段和進(jìn)餐階段分別處于代謝開與關(guān)的狀態(tài)。禁食階段以酮體代謝為主，進(jìn)餐狀態(tài)以葡萄糖代謝為主，禁食與進(jìn)餐交替進(jìn)行就像代謝開關(guān)，實現(xiàn)酮體代謝與葡萄糖代謝周期性轉(zhuǎn)換，不僅提供了在禁食期間為細(xì)胞提供燃料所必需的酮類物質(zhì)，而且引發(fā)了高度協(xié)調(diào)的系統(tǒng)和細(xì)胞反應(yīng)，這些反應(yīng)持續(xù)到進(jìn)食狀態(tài)[15-20]。反復(fù)禁食可導(dǎo)致持久的適應(yīng)性反應(yīng)，刺激自噬和線粒體自噬，抑制mTOR蛋白合成。這些反應(yīng)使細(xì)胞能夠清除氧化損傷的蛋白質(zhì)和線粒體，使損傷的細(xì)胞核分子得以修復(fù)，同時暫時降低整體蛋白質(zhì)合成，以保存能量和分子資源。禁食期間引發(fā)的以上變化，實質(zhì)上是機(jī)體進(jìn)化保守的適應(yīng)性細(xì)胞反應(yīng)，在機(jī)體內(nèi)多器官進(jìn)行廣泛整合，從而改善葡萄糖調(diào)節(jié)、增加抗應(yīng)激性和抑制炎癥反應(yīng)，激活抗氧化應(yīng)激和代謝應(yīng)激防御通路，以及清除或修復(fù)受損分子，重新達(dá)到新的健康平衡。在攝食期間，細(xì)胞參與組織特異性的生長和可塑性過程。如果大多數(shù)人每天吃3餐加上零食，幾乎沒有間歇禁食的機(jī)會，或禁食時間過短，機(jī)體沒有足夠的時間和能力恢復(fù)進(jìn)化保守性，沒有及時整合以及修復(fù)的機(jī)會，長期處于應(yīng)激狀態(tài)而啟動疾病狀態(tài)。

沒有足夠禁食時間，就不會啟動機(jī)體適應(yīng)性整合反應(yīng)(酮體水平增高、抗氧化與代謝應(yīng)激能力增強(qiáng)、清除受損分子等)。由于人類禁食8～12 h，血酮水平上升，24 h高達(dá)2～5 mmol/L，可以作為機(jī)體啟動代謝開關(guān)打開的標(biāo)志，因此也是隔日禁食方案的基礎(chǔ)，由此衍生出多種不同的禁食方案，如限食進(jìn)餐(每日禁食至少16 h，即限制更短的進(jìn)餐時間窗)、隔日禁食、每周2 d禁食等方案[23]。然而，至于哪一種禁食方案更優(yōu)，仍需要開展臨床研究提供更多證據(jù)。

4 IMF存在的挑戰(zhàn)和任務(wù)

盡管IMF比持續(xù)禁食的饑餓感更輕且對健康有諸多益處，但是推廣這種飲食模式存在很大障礙。主要原因包括以下幾個方面(1)一日三餐加零食的飲食習(xí)慣已經(jīng)根深蒂固，患者或醫(yī)生很少會考慮改變這種飲食習(xí)慣，尤其在食物豐富的國家和地區(qū)，推廣IMF更為困難。(2)盡管是IMF，許多人在最初仍會感到饑餓、易怒、注意力下降，但是通常在1個月內(nèi)消失，應(yīng)事先告知患者，以免患者出現(xiàn)不適感而容易放棄。(3)大多數(shù)醫(yī)生沒有接受過IMF療法的培訓(xùn)。應(yīng)該制訂IMF培訓(xùn)計劃，針對內(nèi)分泌科、代謝科、營養(yǎng)科、老年科、腫瘤科等相關(guān)科室進(jìn)行培訓(xùn)和多學(xué)科合作，以確保正確的禁食方法滿足患者的營養(yǎng)需求。(4)超重或肥胖患者往往減肥意愿不強(qiáng)，被動就醫(yī)者為多，容易放棄減重計劃，因此，應(yīng)該對患者進(jìn)行長期管理和教育，定期溝通，強(qiáng)化培訓(xùn)非常重要。IMF模式在我國很少有隨機(jī)對照研究的報道，因此我國還沒有推薦任何一種IMF模式。最近，我院內(nèi)分泌科正準(zhǔn)備啟動每周2 d禁食方案對非酒精性脂肪性肝病療效的臨床研究，同時建議在不同疾病人群中開展IMF的臨床研究，探索不同禁食方法在心血管疾病、衰老、腫瘤等患者中是否有益，以提供適合我國人群的禁食模式。

5 小 結(jié)

近期，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表有關(guān)IMF的重要綜述[4]，系統(tǒng)介紹了IMF在動物實驗和人類研究中的結(jié)果，成為IMF在延長壽命、代謝獲益、器官保護(hù)方面的有力證據(jù)。在機(jī)制研究方面提出IMF與正常進(jìn)餐之間代謝開關(guān)，實現(xiàn)酮體代謝與葡萄糖代謝周期性轉(zhuǎn)換，提供了在禁食期間消耗脂肪、產(chǎn)生酮類為能量物質(zhì)，進(jìn)餐狀態(tài)以葡萄糖為主要能量物質(zhì)，并提出禁食時間的理論依據(jù)。禁食狀態(tài)下機(jī)體各組織器官之間高度協(xié)調(diào)與整合，從而改善葡萄糖調(diào)節(jié)、增加抗應(yīng)激性并抑制炎癥反應(yīng)，激活抗氧化應(yīng)激和代謝應(yīng)激防御通路，清除或修復(fù)受損分子，重新達(dá)到新的健康平衡。目前，對IMF廣泛獲益的機(jī)制研究方興未艾，不斷探索更好的禁食模式和可能機(jī)制仍需要更多努力。