兒童食物過敏及其飲食干預治療研究進展

董建輝,潘 聰,2,+,王 璽,2,苑 鵬,2,*,夏 凱,2,韓曉峰,2,梁愛民

(1.中國食品發酵工業研究院有限公司,北京 100015; 2.功能主食創制與慢病營養干預北京市重點實驗室,北京 100015; 3.首都醫科大學附屬北京兒童醫院,北京 100045)

臨床醫學研究表明,食物過敏患者數量日趨增長,過敏癥發病率也呈現出逐年上升的趨勢,患病率甚至能達到10%[1]。食物過敏是指在接觸一定量的某類食物之后,身體會產生由免疫學機制介導的不良反應[2]。食物過敏的問題一直是醫學研究的熱點,目前也逐漸成為重要的公共食品安全問題,對人們的健康生活產生重要影響,引發了社會的廣泛關注。兒童屬于特殊的社會群體,兒童過敏性疾病在醫學層面已經劃歸為危害兒童身心健康的一種常見的慢性疾病。而其中食物過敏(Food Allergy,FA)可能成為某些嚴重過敏性疾病的重要誘因,為兒童的健康成長帶來嚴重隱患[3-4]。

國外資料顯示,兒童食物過敏的患病率在 0.3%～7.5%之間,但針對食物過敏的治療手段卻因為過敏原的復雜性而陷入瓶頸[5]。目前對牛奶蛋白類食品產生過敏反應的兒童越來越多,同時,因優質蛋白、微量元素等營養素攝入量不足導致的兒童健康問題也頻頻發生。

采用飲食干預治如服用低敏膳食補充類食品能夠在很大程度上緩解兒童食物過敏所帶來的營養不良、體質下降等健康問題,同時能夠緩解兒童過敏狀況。本文試圖從兒童食物過敏的病理學研究出發,以飲食干預治療為突破口,在營養食品朝著健康化和功能化發展的當下,分析配方奶粉、益生菌、益生元等多元膳食補充劑的研究狀況和發展前景,為食物過敏兒童的飲食干預治療提供新的研究視角。

1 兒童食物過敏研究

1.1 兒童食物過敏流行病學研究

能夠引起兒童過敏的食物有160多種,經WHO/FAO認定,導致兒童過敏的食物主要有8大類,分別為花生、大豆、牛乳、小麥、魚、雞蛋、甲殼類水產動物和堅果。苗青等[6]研究結果表明,導致嬰兒過敏的過敏原主要有牛奶(10.3%)、雞蛋白(3.7%)和真菌混合(1.3%)。McGowan等[7]報道了美國健康與營養調查對花生、牛奶、雞蛋過敏反應的血清學調查結果,發現1～5歲兒童的食物過敏發生率為4.2%。Branum等[8]研究全美健康訪視調查中自報的食物和消化過敏反應,發現年齡小于18歲的人群中約3.9%曾發生過食物過敏,發生率最高的食物過敏原為花生(25.2%),其次是牛奶(21.1%)和貝類(17.2%)。

通過開展大范圍持續性的人群流行病學調查研究,能夠全方位了解食物過敏發病率及常見過敏源等現狀,便于及時采取有效的預防及治療措施。對于過敏流行病學研究結果顯示患有食物過敏性疾病的兒童占比8%,其中2.4%的兒童對多種食物有過敏反應[9-10]。通過對加拿大10個省的調查結果分析,發現其食物過敏的發病率在6.7%左右,其中兒童發病率為7.1%,成年人發病率為6.6%。食物過敏源的統計結果顯示,牛奶(2.2%)、堅果(1.8%)和樹堅果(1.7%)在兒童中發病率最高[11]。美國最近的一項流行病學調查發現,小于5歲兒童FA 患病率為5%,青少年和成人患病率為4%;澳大利亞兒童 FA 的總體發病率為3.2%,牛奶過敏為2.0%,雞蛋過敏為3.2%,花生過敏為1.9%[12]。說明食物過敏的流行病學結果會受到多個因素的影響,包括對食物過敏的定義、研究人群、研究方法、地理變化、年齡群、飲食習慣等[13]。

1.2 兒童食物過敏的類型

在免疫學機制研究方面根據食物過敏發生的機制不同,主要將食物過敏分為免疫球蛋白E(IgE)介導的和非IgE介導兩種類型[14]。在兒童過敏研究上,以IgE介導的類型的相關研究較多,此類型的食物過敏反應(Ⅰ型變態反應)在臨床癥狀上反應十分迅速,可在食物攝入兒童身體后幾分鐘到2 h內發生不同程度的過敏癥狀[15-17]。而非IgE介導的食物過敏反應發生時間較晚、潛伏周期長,缺乏兒童過敏的臨床癥狀與食物的直接直觀聯系,故在診斷方面較為困難[18-19]。在免疫病理上,非IgE介導的細胞毒型(Ⅱ型變態反應)、免疫復合物型(Ⅲ型變態反應)和遲發型(Ⅳ型變態反應)食物過敏反應均有涉及,可能存在著免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)或幾種抗體的聯合參與,但檢測的直接證據較少。

1.3 兒童食物過敏的臨床表現

由于過敏類型不同,兒童食物過敏的臨床表現也存在不同,主要癥狀表現為嘔吐、嘔血、腹瀉、便血、濕疹、夜間哭吵等[20]。部分患兒出現多種癥狀,甚至會表現出哮喘或氣道高反應性等呼吸系統癥狀。Heine[21]指出,食物過敏甚至會引發嬰幼兒出現胃食管反流、便秘和腸絞痛等癥狀。通過IgE介導的特應性皮炎也多發生于嬰幼兒及兒童時期。對于食物過敏嬰幼兒及兒童,應盡量避免過早接觸易致敏的食物,隨著嬰幼兒免疫系統的完善,食物過敏也可隨年齡的增加而減弱,如濕疹等[22]過敏癥狀也常隨過敏性食物的回避而減輕。

1.4 兒童食物過敏的機制原理

兒童食物過敏的臨床表現往往會涉及機體的多個系統,最常表現為對皮膚黏膜系統、消化系統和呼吸系統的破壞效應[23]。兒童食物過敏的機制機理研究認為在整個食物過敏反應的過程中,IgE介導的Ⅰ型超敏反應占大部分,主要是因為IgE類抗體參與了食物過敏原的初步致敏、激發及效應階段[24-26]。易感兒童在首次接觸到足夠的過敏原蛋白后,機體即發生免疫反應,產生少量的IgE抗體,此類抗體通過與體內的肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE受體發生高親和力的結合,使兒童處于致敏狀態。當再次接觸到相同的過敏原時,過敏原通過與致敏的肥大細胞、嗜堿性粒細胞的抗體相結合,使其脫顆粒,釋放組胺、白三烯及前列腺素等大量的生物活性介質,作用于機體的各個效應組織器官從而產生食品過敏癥狀[27-29]。

1.5 兒童過敏的檢測方法

隨著技術手段的發展,以及對兒童食物過敏機制原理的探索,兒童過敏和過敏原的檢測也不斷創新。目前國內外報道的過敏診斷方法較多,病史、查體、膳食排除、皮膚點刺試驗(Skin priek tests,SPTs)、血清IgE(Serum immunoglobulin E,sIgE)檢測及口服食物激發試驗(Oral food challenges,OFCs),其中常規使用的檢測有皮內試驗、血清總IgE檢測及特應性斑貼試驗;未經標準化的檢測有人體運動學、食物特異性IgG4檢測、皮膚電測試以及一些其他的手段[30]。隨著科技的進步,分子或組分解析診斷(component resolved diagnosis,CRD)檢測被認為在過敏領域極有前景,檢測食物中特定蛋白IgE比檢測那些含多種蛋白粗提液IgE能提供更加特異性的診斷信息,相關的研究也不斷涌現。

1.6 腸道健康與兒童過敏的關系

研究表明,腸道微生物組成的變化與兒童過敏性疾病息息相關。除了遺傳因素、免疫調控及環境因素外,腸道菌群的作用也會影響食物過敏現象的發生率。Supinda[31]研究指出,健康嬰兒的糞便可以使無菌小鼠避免過敏原誘導的過敏反應,而把食物過敏嬰兒的糞便移植給無菌小鼠則不能夠起到免疫保護的作用。近年來,科學家們通過大量的研究已經發現腸道微生物的紊亂與不同疾病之間存在聯系[26]。人類消化道中生存的微生物數量是組成人們身體的所有細胞數量的10～100倍,人們的飲食和用藥均能夠對腸道微生物系統的平衡產生影響。

2 兒童食物過敏的預防和飲食干預治療研究

針對兒童食物過敏的治療方法主要有食物管理、輔助及替代治療兩個途徑。食物管理的主要原理為使易感兒童遠離過敏原,避免特定食物抗原進入機體,形成嚴格的過敏食物隔離[32],但由于過敏原交叉反應等,此方法在實際生活中不具有操作性,并容易造成兒童營養不均衡和營養不良的健康問題,并且食物管理往往只能減輕兒童過敏癥狀,無法在根源上阻斷食物過敏發生。因而針對兒童食物過敏的輔助及替代治療即飲食干預治療,受到醫學及食品學界的廣泛關注。飲食干預治療作為安全穩定且長期有效的治療手段,將成為未來治療兒童食物過敏的主要方法。

2.1 兒童食物過敏的預防

預防是控制兒童過敏發生的最重要的環節,通過預防能夠減輕兒童過敏癥狀,并對過敏反應做出及時響應。一方面,從食物管理與食物抗原隔離方面進行預防;另一方面,從兒童過敏原特異性免疫治療方面進行預防,而這一預防的目標是盡早篩選出高危易感兒童,并對其進行干預和管理。同時,預防的關鍵是在機體免疫層面對可能引起兒童食物過敏反應的機制進行調控,尤其是針對兒童免疫系統功能的調控。例如,阻斷食物抗原初次致敏的途徑可能對延遲或防止兒童過敏性疾病的發生具有幫助。Kagan[33]發現雞蛋白和牛奶等蛋白質成為兒童過敏的主要過敏原,其最好的治療手段是進行回避。約85%的兒童食物過敏在長時間回避后,逐漸自愈,過敏癥狀趨于緩解。對牛奶過敏的兒童大約1歲就可能緩解或耐受;3歲時約80%谷類過敏的患兒可以耐受;5歲或6歲后2/3的雞蛋過敏兒童過敏癥狀可減輕或消失,然而還有1/3的患兒仍可能持續過敏。

2.2 兒童食物過敏的治療

飲食干預治療是兒童食物過敏治療的重要方向,在為食物過敏患兒提供均衡營養的同時,減緩食物過敏反應帶來的不適。在飲食干預治療方面,通過食用生物制劑、益生菌和益生元等膳食補充劑、大豆異黃酮等功能性成分,可以有效改善兒童過敏反應,但也需要注意飲食替代的熱卡和營養素均衡[34]。

2.2.1 適合過敏兒童的配方奶粉 醫學研究表明母乳喂養能有效降低嬰幼兒食物過敏的發生率[35],但在當前社會環境下,母乳喂養受到多方面條件的限制,人工喂養和混合喂養方式不可避免。對于以配方奶為主食但出現食物過敏的嬰幼兒,當下主要存在低敏配方奶粉(Hypoallergenic Formula,HF)和氨基酸配方奶粉(Amino Acid-based Formula,AAF),既能夠滿足嬰幼兒的膳食補充,又能夠降低食物過敏發生的風險。低敏配方奶粉根據蛋白水解程度可以分為兩類,即部分水解配方(Partially Hypoallergenic Formula,pHF)和深度水解配方(Extensively Hypoallergenic Formula,eHF)。兩種配方之間的區別主要在于把兒童致敏性較高的大分子牛奶蛋白分解成不具致敏作用的短肽和氨基酸。pHF奶粉通過部分水解作用,保留了其部分抗原活性,通過少量并持續的蛋白攝入,可誘導機體形成免疫耐受,一般在臨床上應用于高風險過敏嬰幼兒的初級預防階段;而eHF奶粉則因為其更為徹底的水解效果,具有更低的抗原性,往往用于輕中度食物過敏的嬰幼兒臨床治療;氨基酸配方奶粉表現出來的完全無抗原性,一般用于中重度食物過敏嬰幼兒的治療過程[36]。蛋白質水解后能減少過敏原獨特型抗原表位的空間構象及序列,降低抗原性,進而降低嬰幼兒對乳蛋白的過敏性。與普通配方乳粉相比,水解蛋白配方乳粉具有易吸收、低致敏等優勢,更適合于消化系統發育不成熟的嬰兒食用,在一定程度上可以降低由于乳蛋白過敏而誘發的患病風險[37]。目前市場上常見的產品有適用于食物蛋白過敏嬰兒的特殊醫學用途嬰兒配方食品,還有一些深度水解蛋白配方粉等產品。

Kemp等[38]研究證明,eHF奶粉對于兒童蛋白食物過敏具有良好的治療效果。eHF奶粉是將大分子牛奶蛋白經過相關酶進行水解(唐寧等[39]強調胰酶的水解效果最為顯著),將其降解為分子質量小于3000 Da的短肽或游離氨基酸[37],從化合結構上將酪蛋白、乳清蛋白質和β-乳球蛋白的抗原決定簇完全破壞,從而降低了大分子牛奶蛋白的過敏原性,但其在營養價值方面與牛奶并無差異且食用安全[40]。

2.2.2 益生菌和益生元在兒童食物過敏中的應用 近年來,益生菌療法在兒童食物過敏治療中的優勢越來越受到學者和市場的重視。Tsabouri等[41]通過臨床醫學研究指出,改善兒童腸道菌群狀況可以降低其食物過敏發生率。此外,Taibi等[42]研究也表明,在兒童腸道中增加乳桿菌屬或雙歧桿菌等益生菌數量,有利于改善兒童腸道功能與腸道免疫狀況,并在一定程度上預防兒童食物過敏的發生。益生菌作為一種活的微生物,在與機體潛在病原微生物或腸道共生菌的相互作用時,會產生有利于腸道健康的代謝終產物(例如短鏈脂肪酸),進而影響機體腸道的黏膜免疫機制。同時益生菌能夠抑制潛在致病菌的生長,強化機體腸道的屏障功能,改善機體腸道環境。通過適量攝入益生菌,能夠改變兒童腸道菌群狀態和黏膜免疫狀況,糾正機體腸道的滲透性,從而達到治療兒童過敏的效果。IgE致敏的兒童,服用鼠李糖乳桿菌可以有效降低任何與IgE相關的濕疹患病率[43]。Rosenfeldt等[44]報道。兩種乳酸桿菌(鼠李糖乳桿菌和羅伊氏乳桿菌)聯用,對皮炎治療因IgE升高引起的兒童過敏性有效。

近年來,益生菌防治食物過敏取得很大進展,Wickens等[45]通過對474名0～2歲嬰兒的試驗得出,使用益生菌配方奶的實驗組皮炎的發病率相對降低。益生菌對食物過敏的治療主要通過調節腸道菌群、免疫調節、改善腸道屏障功能、促進免疫抑制因子 TGF-β、IL-10 誘導口服耐受形成這幾種機制來實現,進而對食物過敏具有預防作用。

益生元具有正向強化機體腸道中固有益生菌的作用,益生菌成為優勢菌群后,能夠抑制有害菌群的生存,達到調節腸道微環境,維持兒童腸道健康的作用[46]。例如,益生元可以有效增加腸道有益的厭氧菌數量和減少潛在病原微生物的數量,從而影響腸道菌群狀況,調控機體腸道的免疫功能,抵抗外來抗原。另一方面,益生元是滋養品或補充劑,它含有各種分子,可以刺激體內原生益生菌的活動和生長。研究表明水蘇糖在兒童腹型過敏性紫癜的治療中起到改善腸道微環境的作用,對穩定過敏性紫癜的療效起輔助作用[47]。嬰幼兒配方奶粉中的益生元成分有預防嬰幼兒食物過敏原致敏的潛在可能。Arslanoglu等[48]報道,與安慰劑組相比,添加低聚果糖和低聚半乳糖混合物的配方粉,喂養的嬰兒組中特應性皮炎、復發性喘息和過敏性蕁麻疹的累積發生率較低。功能性低聚糖經微生物發酵后,形成的SCFAs參與機體的免疫應答和屏障保護,可間接地預防過敏性疾病的發生。

目前HF和AAF奶粉產品已經非常成熟,市售的相關產品很多,但是益生菌療法和益生元療法相關的低敏膳食產品仍較少,在益生菌、益生元與過敏反應改善方面需要進一步挖掘可靠的研究數據作為支撐,為兒童過敏飲食干預治療提供新的方向。

2.2.3 其他功能性成分對過敏的干預研究 一直以來,各國研究學者也在尋找能夠用于預防和治療食物過敏的天然食物成分。有研究已證實大豆異黃酮具有抗過敏作用,通過利用花生誘發C3H/HeJ小鼠食物過敏模型和人單核細胞來源的樹突狀細胞體外模型進行研究,發現攝入大豆異黃酮能夠降低過敏癥狀,抑制肥大細胞脫顆粒,減少血清中過敏原特異性抗體水平,還可抑制樹突狀細胞成熟和CD4+T細胞的分化[49];從成熟蘋果中提取的原花青素可通過阻止IgE抗體與FcεRI的結合來抑制肥大細胞的脫顆粒[50];一種紫苑屬植物翠菊也被發現能夠通過平衡Ⅰ型T輔助細胞(THI)和Ⅱ型T輔助細胞(THII)的比例(THI/THII)來發揮抗雞蛋卵清白蛋白(OVA)誘發的小鼠食物過敏反應以及抑制大鼠嗜堿性粒細胞白血病細胞系(RBL-2H3)激活的作用[51]。因此,應用抗過敏食物來有效解決食物過敏這一重大公共健康衛生問題也具有重要的意義。

3 展望

兒童食物過敏是兒童成長過程中經常會遇到的疾病,受個體差異及環境因素的影響較大,當下兒童食物過敏的干預治療方法均存在不同程度的優缺點。在臨床醫學上,針對患兒病情的嚴重程度,會選擇不同的方式進行治療,但由于產品選擇余地較少及低敏膳食產品研發的滯后,使得兒童食物過敏在前期預防和后期營養補充方面,都存在很大程度的缺失。隨著食品發酵技術及蛋白水解技術的日益成熟,不同程度的水解乳粉的開發極大地改善了牛奶蛋白過敏兒童的營養狀況,同時益生元、益生菌在治療兒童過敏反應的飲食干預食品中的穩定性、性能表征、生物安全性評價均有顯著提升,有利于低敏膳食產品的開發及創新。當前,兒童食物過敏日益受到重視,面對食物過敏的治療仍面臨很多新挑戰,因此未來此方面仍有待進一步探討研究。食物過敏方面的研究現階段主要從提高免疫力、增強腸道屏障功能以及改善菌群平衡來實現,低敏膳食產品的研發對于兒童食物過敏的飲食干預治療及推動兒童營養健康具有非常重要的意義。