貝伐珠單抗致胃腸道穿孔的文獻分析

苗秋麗，徐東升，閆薈羽，王相峰

(吉林大學第一醫院1.藥學部；2.腫瘤中心，長春 130021)

貝伐珠單抗(bevacizumab)是第一個血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)靶向藥，通過阻止 VEGF 與其受體的結合，抑制內皮細胞增殖及新血管生成，從而發揮抗腫瘤作用。自2004 年貝伐珠單抗注射液(安維汀)被美國食品藥品管理局(FDA)批準可與含氟尿嘧啶(5-FU)的化療方案聯合用于轉移性結直腸癌的一線治療以來，適應證不斷擴大，在臨床上廣泛用于治療結直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和惡性膠質瘤等。筆者檢索相關文獻并分析貝伐珠單抗致胃腸道穿孔(gastrointestinal perforation，GIP)的發生特點，為安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索PubMed、Elsevier Science Direct、Embase、Springer-link 、Wiley Oline Library、CNKI、萬方數據庫(從建庫時截至2016年12月)收載的貝伐珠單抗致GIP個案報道文獻，中文檢索詞為“貝伐珠單抗/安維汀”和“胃腸道穿孔”，英文檢索詞為“bevacizumab/avastin” “gastrointestinal perforation/bowel perforation”和“case report”。文獻發表范圍為全世界范圍，語種為中文和英文。剔除資料不全(7篇)、重復報告(3篇)，得到符合條件的有效文獻9篇，共計 12 例患者。

1.2方法 采用回顧性研究方法，詳細閱讀9篇個案報道中12例患者信息，提取患者的性別、年齡、用藥原因、用藥劑量、GIP 發生時間、合并用藥、臨床表現和預后等有效信息進行統計分析，見表1。

12例患者中男7例，女5例。年齡 ≥ 65 歲的老年患者2例。12例病例中患者原患疾病為結腸癌6例、直腸癌5例、多形性膠質母細胞瘤1例。

1.3發生GIP患者的化療用藥方案 12 例 GIP 患者中，使用mFOLFOX6化療方案1例(病例1，后因為患者發展成3級神經病變，奧沙利鉑被除去。此外，該患者早年因前列腺癌行前列腺切除術和睪丸切除術，需要超過 10年持續接受潑尼松龍10 mg治療用于前列腺癌的生化復發，攝取鈣聚苯乙烯磺酸鈉(CPS)治療因慢性腎臟疾病引起的高鉀血癥，使用 FOLFOX(貝伐珠單抗+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)化療方案者2 例，使用 FOLFIRI(貝伐珠單抗+伊立替康+亞葉酸鈣 +氟尿嘧啶)化療方案者 4 例，僅使用貝伐珠單抗作為化療藥1例(病例2，該患者因可控的高血壓，常年服用賴諾普利、維拉帕米)。聯合其他化療藥4例，分別為病例6：患者起初接受卡培他濱[1000 mg·(m2)-1，第1～14天]聯合奧沙利鉑[130 mg·(m2)-1，第1天]的1線化療，每個療程21 d。4個周期化療后，改用卡培他濱[1000 mg·(m2)-1，第1～14天]，伊立替康[250 mg ·(m2)-1，qd]和貝伐單抗[7.5 mg·(m2)-1，qd]的二線治療方案，每個療程21 d；病例7：在第1個療程的第3周，聯合使用伊立替康125 mg·(m2)-1，氟尿嘧啶500 mg·(m2)-1的和甲酰四氫葉酸20 mg ·(m2)-1，每周1次；病例8：聯合奧沙利鉑85 mg ·(m2)-1，2 h靜脈輸注，氟尿嘧啶400 mg·(m2)-1靜脈推注，隨后使用氟尿嘧啶600 mg·(m2)-1連續輸注22 h，亞葉酸20 mg·(m2)-1；病例12：聯合奧沙利鉑(150 mg，靜脈滴注，第1天)和卡培他濱(1 g，bid，po，第1～14天)方案化療。

表1 12例患者的臨床資料

續表1 12例患者的臨床資料

1.4貝伐珠單抗的用藥劑量 給藥途徑均為靜脈滴注。說明書上規定，轉移性結直腸癌(mCRC)貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯合m-IFL(改良IFL)化療方案時，劑量為5 mg·kg-1·d-1，每2周給藥一次，不推薦減少貝伐珠單抗的使用劑量。12 例 GIP 患者中，其中有 8 例詳細記錄了貝伐珠單抗的用藥劑量，3例實際用藥劑量未超出說明書要求(例7、例8、例11)，為5 mg·kg-1·d-1。4例用藥劑量超出說明書要求，分別為10 mg·kg-1·d-1(例2)，7.5 mg·kg-1·d-1(例1)；第一天靜脈滴注0.386 g(例12)；首日300 mg，以后每日400 mg(例10)。1例患者貝伐單抗用量記錄7.5 mg·(m2)-1，每天1次(例6)，因病歷中未記錄患者身高體質量，無法評價用藥劑量是否合理。

1.5貝伐珠單抗致GIP發生時間及臨床表現 12例GIP患者中，有8例(75%)發生在前15 周內。臨床表現主要為腹痛、惡心、嘔吐、發熱等。12例患者中9例表現為腹痛(3例為腹痛伴隨發熱，1例為腹痛伴隨嘔吐)，1例確診為輸尿管-結腸瘺表現為發熱，腰酸、尿痛，有肛門墜脹感，大便次數增多(例10)，1例右上腹部紅斑變化和大量大便從造口閉合傷口排出(例4)，1例表現為大便量減少(例5)。

2 結果

2.1貝伐珠單抗致GIP處理及轉歸 12 例 GIP 患者中，5例接受非手術保守治療(病例4抗菌藥物保守治療；病例5支持治療和飲食調整；病例6保守治療，并無限期停用貝伐珠單抗；病例9放置Coudet導管用于減壓并保守治療；病例11考慮到腹腔感染，予心電監護、禁食水、胃腸減壓、補液及營養支持、抗感染、止痛治療。后因出現不全腸梗阻行通便、利尿對癥治療)，其中有 1 例死亡，4 例好轉；7 例接受手術治療，其中有 1例死亡(病例3，行末端回腸切除術，1周后壞死性肌筋膜炎引起的感染性休克難以治愈死亡)，6 例好轉(病例1，2，7：行Hartmann手術，此外病例2行腹膜抽水，隨后經驗性給予萬古霉素1 g，qd，多奈培南水合物0.5 g，q8 h，用于治療腹腔內感染；病例8進行小腸節段性切除和末端回腸造口術；病例10行結腸腸段及部分輸尿管切除術、末端回腸預防性造瘺術；病例12遂于全麻下行升結腸造瘺+末端回腸造瘺術。)

2.2用藥關聯性評價 貝伐單抗用藥與消化道穿孔發生時間順序合理，12例患者消化道穿孔與貝伐單抗的關聯性評價定均為可能。

3 討論

貝伐珠單抗致GIP的發生機制尚未完全明確，目前的多個理論均傾向于與貝伐珠單抗對 VEGF的抑制作用相關。一種理論提出，VEGF與細胞保護、內皮細胞增生及一氧化氮、前列環素等物質的合成有關，同時還可以誘導凝血因子Ⅲ、von Willebrand因子以及纖溶酶原激活物抑制劑的產生。VEGF 受到抑制時，這些物質和因子也受到抑制，導致機體凝血出現異常，可使細小的內臟血管或腸系膜血管栓塞，導致缺血、壞死，進而發生穿孔[10-11]。另外一種理論則提出，腸穿孔的發生與腸黏膜相關，當 VEGF被抑制時，那些可以促進腸壁增生和修復的物質也受到抑制，因此，腸黏膜易發生潰瘍和穿孔，尤其是當患者合用非甾體抗炎藥時[12]。此外，也有人提出，對于那些結直腸癌患者，腸穿孔的發生與因貝伐珠單抗治療發生壞死的腫瘤組織相關[8]。

貝伐珠單抗所致的胃腸道穿孔可以發生在胃腸道的任何部位，如胃、小腸、結腸、直腸等。最近一項對17個隨機、對照臨床研究12 294例患者的Meta分析發現，貝伐珠單抗治療組胃腸道穿孔的發生率為0.9%，與對照組比較相對風險增加2倍，其中晚期結腸癌患者胃腸道穿孔的發生率達3.10%，發生GIP的病死率達21.7%[13]。結腸癌患者使用貝伐珠單抗時發生GIP的危險因素包括：化療方案引起的腸毒性(如腸梗阻)、骨盆放射、完整的腫塊、貝伐珠單抗引起的腫瘤血管環境的改變(如微栓子的形成)、年齡<65歲等[14]。重大手術后到開始貝伐珠單抗治療的時間也是發生GIP的危險因素。鑒于貝伐珠單抗半衰期長(11～50 d)，同時可造成傷口愈合延遲及出血等嚴重不良反應，貝伐珠單抗的藥品說明書建議重大手術后至少28 d不應該開始貝伐珠單抗治療，或者應該等到手術傷口完全愈合之后再開始貝伐珠單抗治療。但也有研究認為，重大手術后30 d內開始使用貝伐珠單抗并不增加發生GIP的風險[14]。QI等[15]的Meta分析結果顯示，貝伐珠單抗與紫杉烷類或奧沙利鉑聯合使用時，發生 GIP 的相對風險高于對照組[RR=3.09，95%CI(1.92，4.96)，P<0.001：RR=2.85，95%CI(1.07，7.57)，P=0.036]，而與卡培他濱、伊立替康、干擾素α、吉西他濱聯合使用未明顯增加發生GIP的風險(RR=3.36，4.97，5.8，1.3，均P>0.05 )。貝伐珠單抗與紫杉烷類或奧沙利鉑聯合化療增加 GIP 風險機制尚不明確，可能與聯合用藥可致腸上皮細胞毒性反應、炎癥反應和潰瘍，進而增加腸壁通透性有關[15]。TOL等[16]報道，參加貝伐珠單抗治療晚期結腸、直腸癌Ⅲ期多中心試驗過程中發生 GIP 的12 例患者中有5例聯合使用非甾體抗炎藥(nonsteroidalantiinflammatory drugs，NSAID )。 COLLINS等[17]報道，87 例使用貝伐珠單抗治療的患者中有5例出現GIP，其中4 例聯合使用了NSAID 。有文獻報道，使用 NSAID 與結腸憩室穿孔有關，推測貝伐珠單抗與NSAID 聯合使用時可能增加發生GIP的風險[18]。

鑒于貝伐珠單抗可引起致死性嚴重不良反應(GIP)，臨床用藥過程中須嚴密隨訪，同時應告知患者及其家屬，使其充分了解用藥風險。若患者用藥后出現突發性上腹部疼痛、腹部壓痛、反跳痛等癥狀，應及時就診。貝伐珠單抗致 GIP 的診斷除需結合患者病史、用藥史及臨床表現外，還需借助腹部X線平片及CT檢查結果，必要時需要手術探查以明確診斷[8]。

貝伐珠單抗治療人群一般是晚期腫瘤患者，半衰期長(11～50 d)，同時可造成傷口愈合延遲及出血等嚴重不良反應[19]，決定手術治療與否應根據穿孔的嚴重性、臨床體征、出血風險以及患者的意愿等綜合考慮。患者一旦發生 GIP，貝伐珠單抗應永久停用[19]。