430例住院腫瘤患者抗凝預防回顧性分析

吳玥，田柳，周本宏

(1.武漢大學人民醫院藥學部，武漢 430060；2.武漢大學藥學院，武漢 430070)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)指包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在內的一類血管栓塞性疾病。目前循證醫學研究發現，VTE是惡性腫瘤常見的嚴重并發癥，也是腫瘤患者最重要的死亡原因之一。在 VTE 患者中，腫瘤患者占比約20%，且約13%為接受化療的惡性腫瘤患者[1]。鑒于VTE在腫瘤中的高發病率及對患者生活質量的嚴重影響，美國臨床腫瘤學會及美國胸科醫師學會早在十余年前就開始建議對住院腫瘤患者進行VTE的風險評估及預防性抗凝治療。在我國，對腫瘤相關抗凝治療的關注起步較晚，臨床腫瘤醫師對腫瘤患者規范化VTE預防的認識尚存在不足。筆者通過對2017年1—10月某院住院腫瘤患者靜脈血栓預防及治療的回顧性分析，總結該院腫瘤VTE抗凝治療的現狀，探討臨床藥師在腫瘤VTE預防及治療中應發揮的積極作用。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入標準：選取某院外科及腫瘤科住院治療的惡性腫瘤患者。排除標準：①后期確診為非腫瘤或良性腫瘤的患者；②妊娠狀態的患者；③近3個月內曾罹患VTE的患者；④入院診斷合并其他抗凝適應證的患者。根據納入及排除標準，共納入患者430例。

1.2方法 采用回顧性研究的方法，查閱430例患者的病歷資料，2015版《腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥的預防與治療中國專家指南》[2]及2015年美國國立綜合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)《腫瘤相關靜脈血栓栓塞疾病診療指南》[3]的相關建議，全面收集、統計抗凝預防及治療的相關信息：①Caprini評分；②Khorana評分；③是否給予抗凝治療；④是否合并VTE；⑤抗凝藥物的種類及檢測(凝血功能全套)；⑥是否合并抗凝禁忌證。根據患者抗凝用藥的相關信息，分析統計該院腫瘤患者預防VTE抗凝治療的情況，總結臨床藥師應發揮的積極作用。

2 結果

2.1一般情況 430例腫瘤住院患者，年齡16～89歲，平均(60.7±12.1)歲，其中男253例，年齡(63.9±11.0)歲，女177例，年齡(56.0±12.1)歲；年齡<41歲24例(5.6%)，41～<60歲163例(37.9%)，60～75歲183例(42.6%)，>75歲60例(14.0%)；其中肺癌169例(39.3%)，胰腺腫瘤2例(0.5%)，胃/食管癌34例(8.0%)，膀胱腫瘤43例(10.0%)，前列腺惡性腫瘤39例(9.1%)，婦科癌癥82例(19.1%)，睪丸惡性腫瘤1例(0.2%)，肝/膽管腫瘤52例(12.1%)，惡性淋巴瘤7例(1.6%)，骨髓異常增生1例(0.2%)；有血栓病史36例(8.4%)，有抗凝禁忌證26例(6.0%)。

在納入本次調查研究的430例住院腫瘤患者中，Caprini≥3分患者426例，占99.1%，其中晚期和進展期腫瘤患者327例，占76.0%，手術患者173例，占40.2%，中心靜脈置管患者154例，占35.8%，采用外源性激素療法的15例，占3.5%。 430例住院患者中接受化療共212例，其中Khorana評分≥3分患者共36例，占化療患者的17.0%，具有VTE高風險的活動期腫瘤患者186例(87.7%)，白細胞、血小板、血紅蛋白異常分別為58例(27.4%)，30例(14.2%)及55例(25.9%)，具體結果見表1。

表1 住院腫瘤患者VTE風險評估

①外源性雌激素復合物：指使用激素替代治療 、避孕藥、他莫昔芬、雷洛昔芬、己烯雌酚、抗血管生成抑制劑恩度等。

2.2抗凝用藥情況 在本次調查研究納入的430例住院患者中，18例患者接受了包括抗凝、抗血小板在內的抗栓藥物，其中14例的用藥目的為腫瘤相關靜脈血栓的預防，其他4例為院內VTE的治療。在抗栓藥物的選用上，4例院內發生DVT的患者均選用LMWH橋接華法林的治療方案，住院期間2例國際標準化比較(INR)達標；14例抗凝預防治療中，11例選用了指南推薦的低分子肝素或活化Xa因子抑制藥，1例使用低分子肝素3 d后換為氯吡格雷，2例使用單抗或雙聯抗血小板治療，抗凝藥物選用總體較為合理，見表2。

高危患者抗凝預防情況的統計分析顯示，根據Khorana評分，約17.0%(Khorana≥3分，36例)的化療患者為栓塞高危人群，應接受抗凝預防，但統計結果顯示，僅 4例接受抗栓治療，其中2例為院內發生靜脈栓塞的治療用藥，僅2例為抗凝預防用藥(院內及出院后繼續抗凝治療)，高危患者抗凝預防使用率僅為5.6%(2/36)。而根據Caprini評分，99.1%(Caprini≥3分，426例) 的患者為高危人群，有抗凝治療的適應證，但給予VTE預防治療的僅有14例，高危患者總體抗凝預防使用率為3.3%(14/430)，見表3。本次回顧性研究中，共發生4例院內VTE，4例患者入院后均未接受預防抗凝治療，僅在VTE發生后開始給予治療劑量的抗凝藥物，4例患者的Caprini評分分別為8分2例，9分1例，11分1例，均為高危患者。

3 討論

VTE是惡性腫瘤常見的嚴重并發癥，目前國外的調查研究顯示，在所有VTE患者中，惡性腫瘤患者的占比高達20%，其中化療患者首年內VTE發病率高達12.6%。VTE已經超過腫瘤疾病本身，成為了腫瘤患者手術后30 d內的首要死亡因素，使惡性腫瘤患者死亡率升高2～6倍[4]。鑒于惡性腫瘤VTE的高發病率及對患者生活質量的嚴重影響，目前包括我國、歐美等西方國家在內發布的相關抗凝指南中，均推薦基于VTE危險因素，對住院腫瘤患者進行栓塞危險評分，同時建議對栓塞高危住院腫瘤患者，采取積極的預防抗凝治療策略。

目前，對于VTE的風險評估國外已經建立了多種評估工具，如Wells、Padua、Geneva、Caprini風險評估模型等。這些評估方法的臨床應用顯示，各評分工具在VTE風險的評估上，尤其是在其適用的某些人群中，有較好的表現[5]。本研究中，筆者選用Caprini及Khorana栓塞評分系統，對該院430例住院腫瘤患者VTE預防及抗凝治療的現狀進行了回顧性分析。結果顯示，采用Caprini評分時，評分≥3分的患者占比高達99.1%，其中晚期和進展期腫瘤占比76.0%，手術占比40.2%，中心靜脈置管占比35.8%。這些結果均顯示住院腫瘤患者普遍具有VTE高危因素。雖然Caprini評分的結果提示該院超過99%的住院患者有VTE預防抗凝的用藥指征，但抗凝預防率統計結果顯示，僅有3.3%的高危患者使用了抗凝或抗血小板藥物。此外，本次調查分析中共發生4例院內VTE，均為高危患者，表明腫瘤相關VTE預防尚存在較大不足。

表2 住院患者抗栓治療藥物 例

表3 住院患者栓塞危險分層及抗栓治療例

項目VTE栓塞風險評分/分總例數抗栓例數腫瘤抗凝預防VTEKhorana評分0291101～2147422≥336422Caprini評分≤240003～41091105～8177532>814012102

2015年NCCN指南中指出，由于出院患者較住院患者更易發生化療相關的VTE(78%和22%；P<0.000 1)，出院30 d內因VTE導致的再住院率高達21%[6]，因此建議Khorana評分≥3分的高危患者在出院后考慮接受長程的抗凝治療。雖然目前Khorana評分主要用于門診化療患者栓塞風險的評估，但考慮到中外國情及國家醫療體系存在的差異，即我國目前絕大部分化療仍以住院的方式進行，且最新的研究結果也顯示Khorana評分在住院腫瘤患者VTE的風險評估中也有較好的應用前景[7-8]，因此，除Caprini評分以外，本項研究中還采用Khorana評分對腫瘤患者化療相關的栓塞風險進行了評估。結果顯示，我國化療患者長程抗凝管理的現狀不容樂觀。

雖然目前較多的臨床研究及循證醫學證據均提示，給予合理的預防性抗凝治療可顯著降低癌癥患者的深靜脈血栓并發癥的發生率，明顯延長患者生存年限及生活質量，但目前腫瘤患者抗凝預防的現狀卻不甚理想。國外一項大規模多中心的調查研究顯示，手術腫瘤患者抗凝預防治療的比例約為50%[9]。而在本次調查分析中，不論手術患者還是接受化療的腫瘤患者，總體的預防抗凝率均較低。這些結果與國內相似研究報道的結果一致[10]，表明我國住院腫瘤患者抗凝預防率普遍偏低。

腫瘤相關VTE預防抗凝治療率較低的原因，一方面可能源于腫瘤疾病的特殊性。由于部分腫瘤本身存在癌性出血的可能性，此外患者在接受抗癌治療的過程中容易發生消化道出血、血小板減少等不良反應[11-12]，因此雖然目前較多的臨床研究及循證醫學證據顯示合理的抗凝治療可有效降低VTE發生率且不增加腫瘤大出血發生率[13-15]，但出于對嚴重出血的擔憂，臨床醫師對合用抗凝藥物往往十分謹慎。另一方面，除致命VTE以外，大部分VTE往往在非住院階段發生，且其發生發展可能較為隱匿，加之目前醫療機構分科診治的就醫原則，因VTE入院的腫瘤患者可能并未在腫瘤科就診，十分容易給腫瘤科醫師造成腫瘤相關VTE并不常見的虛假印象。此外，由于抗腫瘤治療昂貴的費用，額外的經濟負擔也可能是造成抗凝治療率較低的原因之一[16-18]。針對這些問題，臨床藥師在日常的工作中應做到：①重視與患者的溝通和宣教。通過日常查房增加患者對臨床藥師的信賴感，通過對腫瘤相關VTE危害、正確抗凝等知識的宣教，提高患者對VTE的認知度，樹立正確的防治意識。②加強理論知識的學習及更新，通過向臨床醫師提供最新、最權威的資料及研究結果，努力轉變臨床醫師的傳統觀念，提高臨床醫師對腫瘤相關抗凝安全性的認識。③運用循證藥學、藥物經濟學、藥物作用機制及不良反應等專業知識，與醫師良好合作，建立適用于本院院情的腫瘤VTE抗凝預防指導意見，以提高腫瘤患者VTE預防治療的規范及合理性。