PI3K/Akt 通路對黑色素生成的調控作用研究進展

王歆悅 易仁鑫 熊 非*

（1、生物電子學國家重點實驗室，江蘇省生物材料與器件實驗室，生物科學與醫學工程學院，東南大學，江蘇 南京210000 2、東南大學醫學院第二臨床學院（東部戰區總醫院），江蘇 南京210000）

黑色素是一種生物色素，廣泛分布在眼睛、皮膚、頭發等諸多器官之中[1]。黑色素是一把雙刃劍，能夠保護皮膚免受紫外線的傷害，但是過量的黑色素也會造成雀斑、黃褐斑，甚至黑色素瘤等疾病。磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K)/絲氨酸- 蘇氨酸激酶(Akt)通路是細胞內信號傳導通路，對惡性腫瘤、糖尿病、白血病等都有重要作用。近些年，已有學者證明了PI3K/Akt 信號通路對黑色素生成的調控作用。然而，實驗結果顯示的調控機制不盡相同。因此，本文綜述了近些年國內外學者關于PI3K/Akt 信號通路對黑色素生成的調控作用的研究進展。

1 黑色素的生物合成

黑色素由黑色素細胞生成并儲存。黑色素的合成是以酪氨酸酶（TYR）將L- 酪氨酸氧化為多巴醌（DQ）為起點，隨后DQ 自氧化為多巴和多巴色素。多巴色素在多巴色素異構酶（TRP-2）的催化下生成5，6- 二羥基吲哚羧酸DHICA，小部分生成5，6-二羥基吲哚（DHI），經過進一步氧化成為真黑素。其中TRP-1 是催化DHICA 成為真黑素的重要酶。當谷胱甘肽或者半胱氨酸存在的情況下，多巴醌會轉變成谷氨酰胺多巴、半胱氨酰胺多巴，隨后進一步形成褐黑素[2]。褐黑素在皮膚中的功能，目前尚無文獻報道。

2 PI3K/Akt 信號通路

PI3K/Akt 通路是細胞內信號傳導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡等生命活動。PI3K 及Akt 被活化后，會引發很多下游蛋白質如mTOR，GSK3，irs-1 等的磷酸化。而這些蛋白質對細胞的生理活動起著重要的調節作用[3]。小眼畸形相關轉錄因子（MITF）是黑色素生成過程中各個通路上的重要靶標。MITF 的上調，可誘導TYR、TRP-1、TRP-2 的表達，從而調控黑色素的生成[4]。Yang 等報道稱已被證實具有抑制黑色素合成活性的異甘草素（ISL） 通過抑制HaCaT 細胞（人永生化表皮細胞）中PI3K-Akt-mTOR 信號傳導，從而促進黑色素降解，研究結果表明經ISL 處理后可顯著降低p-Akt 和p-mTOR 蛋白水平[5]。Jin等報道稱樺木酸通過以劑量依賴的方式減弱由IBMX 誘導的PI3K/Akt 信號分子的磷酸化來抑制IBMX 誘導的黑素生成[6]。從Mansoniagagei 中提取的Mansonone E[7]和咖啡渣超臨界流體提取物（SFE）[8]也被發現通過類似機制調控黑素生成。以上學者報道稱PI3K/Akt 信號通路的激活能夠促進黑素生成，而PI3K/Akt信號的抑制與黑素合成的抑制相關。

Huang 等研究表明[6]姜辣烯酮能有效抑制酪氨酸酶活性和黑色素含量，且抑制效果比熊果苷明顯，并且結果表明ERK 信號通路和PI3K/Akt 信號通路的激活是[6]姜辣烯酮抑制黑色素合成的關鍵[9]。Zhou 等首次報道了丙酮酸和丙酮酸乙酯具有抑制黑素生成的作用，并且其抑制作用與PI3K/Akt 信號通路的負調控作用相關[10]。Moon 等發現氯雷他定的抗黑素生成作用，并伴隨著Akt 的持續激活[11]。克霉唑[12]、小檗堿（黃連素）[13]、沒食子酸[14]、戈米辛N[15]、芝麻粉[16]也被報道可通過類似機制調控黑素生成。此外，Shin 等發現Nrf2 的過度表達能有效降低酪氨酸酶的表達以及黑色素的合成，并同時發現Nrf2 的過度表達導致PI3K/Akt信號通路的顯著激活，這些結果表明Nrf2 通過調節PI3K/Akt 信號途徑負性地調節黑素生成[17]。這些學者報道稱PI3K/Akt 信號通路的激活與黑色素合成的抑制相關，并伴隨著黑素生成過程中關鍵靶標MITF 的下調，以及黑色素合成相關蛋白表達水平的下降。

3 總結與展望

黑色素能夠對皮膚起到保護作用，但其過度分泌也會導致雀斑、黃褐斑甚至于黑色素瘤等疾病。近年來，對黑色素調控的研究越來越廣泛，然而其調控機制不盡相同。PI3K/Akt 信號通路，作為一條重要的機體信號傳導通路，參與機體生長、調節、代謝等功能，在細胞增殖與腫瘤發生發展中具有十分重要的作用。隨著國內外學者的廣泛研究，PI3K/Akt 信號通路對黑色素合成的調控被發現，然而其具體調控機制尚不明確，不同學者的研究結論也不盡相同。畢竟PI3K/Akt 信號通路的組成部分十分龐大，并且不同誘導機制下誘導的黑素生成環境也不盡相同，況且，還可能伴隨的拮抗效應與協同效應的發生。因此，PI3K/Akt 信號通路對黑色素生成的調控作用機制尚不十分明確，還需要廣大學者更深入地探究。

本文綜述了近些年PI3K/Akt 信號通路對黑色素生成的調控作用的研究進展，望對廣大學者的研究有所助益。