結直腸癌肝轉移灶微波消融后的預后影響因素分析

譚淑云，黃品助，彭紹勇，周家銘，劉廣健，李拓陽，黃美近*（1. 中山大學附屬第六醫院胃腸外科，廣東廣州 510655；2. 廣東省胃腸病研究所，廣東廣州 510655；3. 廣東省結直腸盆底疾病重點實驗室，廣東廣州 510655；. 中山大學附屬第六醫院超聲科，廣東廣州 510655）

結直腸癌(CRC)極容易發生肝轉移，約25%的CRC患者在初診時就有同時性肝轉移，20%～30%的CRC患者在原發腫瘤切除后同樣會發生異時性肝轉移[1]。肝轉移是影響CRC患者預后的最重要因素之一。肝轉移灶完全切除是治療結直腸癌肝轉移(CRLM)的標準方式，但僅有不到20%的CRC患者可行肝轉移灶完全切除治療[1]。以往姑息化療是不可切除CRLM的標準治療。然而，隨著影像學引導下熱消融技術尤其是射頻消融術(RFA)和微波消融術(MWA)的發展和運用，給不能切除的肝轉移瘤患者帶來了新的選擇。研究顯示RFA對小CRLM具有良好的安全性、初次有效率和輔助有效率，能夠明顯改善肝轉移患者的生存結局[2-4]。與RFA相比，MWA具有消融能量更大、治療時間短、無炭化效應、并發癥發生率低等優勢，但MWA在治療CRLM方面仍缺乏足夠的多中心試驗數據，存在一定的爭議。本研究通過回顧性分析中山大學附屬第六醫院2013年1月－2015年12月采用超聲引導下經皮MWA治療的CRLM患者的臨床資料，探討其肝內復發影響因素及預后，旨在為CRLM患者的綜合治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

納入標準：(1)年齡為18～85歲；(2)腫瘤原發灶病理證實為結直腸腺癌，且腫瘤原發灶可行手術根治切除；(3)肝臟超聲造影(CEUS)、計算機斷層掃描技術(CT)、磁共振(MRI)、正電子發射斷層顯像-計算機斷層掃描技術(PET-CT)或肝臟病灶穿刺活檢中任意兩項檢查明確存在肝轉移；(4)CT、MRI或PETCT排除肝外遠處轉移；(5)肝轉移灶數目較多、分布較散、身體狀況等方面不適合肝臟外科切除；(6)患者拒絕手術而選擇超聲引導下經皮MWA治療；(7)采用MWA治療前無肝切除或其他肝局部治療病史；(8)肝轉移灶能一次MWA治療完全；(9)MWA治療后無局部腫瘤殘留；(10)主要器官功能正常；(11)無其他惡性腫瘤病史；(12)無嚴重合并癥(如嚴重感染、消化道出血、凝血功能障礙等)；(13)超聲可精確定位，腫瘤遠離主要血管和主要膽管至少0.5 cm。

根據以上標準，收集2013年1月－2015年12月在中山大學附屬第六醫院行超聲引導下經皮MWA治療的60例同時性或異時性CRLM患者的臨床資料，若患者行多次MWA治療，本研究只取每例患者第1次MWA治療的數據。

1.2 治療方法

1.2.1 治療策略的制定 CRLM患者治療策略由本單位的結直腸癌多學科團隊(MDT)共同制定，該團隊由結腸直腸外科、肝膽外科、診斷放射科、介入超聲科、血管介入科、泌尿外科、胸外科、放射腫瘤、病理學和腫瘤內科等方面專家組成。隨后，向患者及其家屬詳細告知治療策略，并簽署相關治療知情同意書。接受MWA治療的患者需符合以下標準：肝轉移灶≤5個；肝轉移灶直徑≤5 cm；肝轉移灶遠離主要血管和主要膽管至少0.5 cm。化療方案按照MDT制定的方案進行，包括術前化療(新輔助化療和轉化化療，包括FOLFOX、FOLFOXIRI和Degramant等)和術后化療(輔助化療和復發后的姑息化療，包括FOLFOX、FOLFOXIRI、XELODA、FOLFIRI和XELOX等)。結直腸癌原發灶手術方式按直腸癌全系膜切除(TME)或完整結腸系膜切除(CME)標準術式進行，可采用開腹手術或腹腔鏡手術。

1.2.2 微波消融 所有患者在接受超聲引導下經皮MWA治療前均簽署手術知情同意書。對于同時性CRLM，MWA治療一般在原發灶手術前1周或術后1～4周內進行；對于異時性CRLM，MWA治療一般在確診后或末次化療后2～4周進行。MWA術前行CEUS檢查腫瘤大小及數量，MWA術后當天或第2天再次行CEUS檢查以排除出血、膽漏及不完全消融。本研究采用KY2000微波治療系統(南京康友醫療科技有限公司)進行MWA治療。對于經皮MWA期間的疼痛管理，在手術前約30 min肌肉注射鹽酸哌替啶(50～75 mg)；此外，在MWA開始時局部注射利多卡因(10～15 mL)行局部麻醉。患者在實時心電監護及低流量吸氧下行經皮MWA。經皮MWA是在實時超聲(LOGIQ E9，GE)指導下，用1.0～5.0 MHz探頭進行的。來自探針的微波輻射導致水分子快速振蕩，引起摩擦加熱，并導致探針周圍組織凝固壞死。MWA的頻率為2 450 MHz，功率為30～100 W，使用14號規格(200 mm)的冷卻換擋電極(KY2450A，南京康友醫療科技有限公司)工作5～20 min。

1.3 隨訪方式

MAW治療后1個月復查CEUS，其后每2～3個月隨訪1次，包括體格檢查、血清指標(包括腫瘤相關標志物、肝腎功能、凝血功能、血常規等)和1個或多個包括肝臟在內的影像學檢查(CT、MRI、CEUS、PET-CT)等。隨訪截止時間為2017年12月31日。消融后總生存期(OS)定義為從原發灶手術并肝轉移灶MWA治療后至患者死亡為止。疾病進展被定義為肝外或肝內的新腫瘤或局部復發。無進展生存期(PFS)定義為從原發灶手術并肝轉移灶MWA治療后至患者出現復發或死亡的時間。肝無進展生存期(LPFS)定義為從MWA治療開始至患者出現肝內復發或死亡的時間。

1.4 統計學處理

應用SPSS19.0軟件進行統計學分析。采用Kaplan-Meier法計算患者的OS和LPFS，對可能影響術后復發的臨床、病理和治療措施采用Cox比例風險模型進行單因素分析；P<0.1的因素采用Cox比例風險模型進行多因素預后分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

60例CRLM患者，男性41例，女性19例，年齡29～85歲，中位年齡為55.0歲。每例患者的肝轉移灶數目為1～5個，平均(1.90±0.14)個，共行MWA治療114個病灶；肝轉移灶最大直徑為0.5～4.5 cm，平均(1.70±0.97)cm。60例患者的隨訪時間為12.5～47.4個月，中位隨訪時間為27.2個月，均無出現消融相關的并發癥，如肝內膿腫、膽道梗阻、腸瘺、膽漏、出血、氣胸或腫瘤播散等。隨訪期間，26例患者發生肝內復發，其中6.1%(7/114)原消融灶出現局部腫瘤進展，11例患者出現腫瘤相關死亡。6、12、24個月的LPFS率分別為67.2%、56.1%和38.0%；24個月OS率為87.2%。

2.2 影響患者預后的相關因素分析

單因素分析結果顯示，乙型肝炎病毒表面抗體(HBsAb)、肝轉移灶部位、肝轉移灶最大直徑和消融后至肝內復發前化療與LPFS相關(P<0.05或0.01)，僅肝轉移灶個數與患者術后OS相關(P=0.032)。HBsAg陽性的患者比HBsAg陰性的患者有更高的24個月OS率(100.0% vs 68.9%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。將表1中P<0.1的年齡、HBsAb、肝轉移部位、肝轉移灶最大直徑、消融后至肝內復發前化療等因素進行Cox回歸多因素分析，結果如表2所示，年齡≥60歲和肝轉移灶最大直徑≥2 cm是患者術后發生肝內復發的獨立危險因素(P<0.05或0.01)，兩者的生存曲線見圖1和圖2。HBsAb陽性和消融后至肝內復發前有化療是患者術后發生肝內復發的獨立保護因素(P<0.05或0.01)，兩者的生存曲線見圖3和圖4。肝轉移灶個數≥3個(HR:3.685，95%CI:1.122～12.097，P=0.032)是影響患者總生存的獨立危險因素，其生存曲線見圖5。

表1 影響CRLM患者MWA術后LPFS和OS的單因素分析

(接上表)

表2 影響CRLM患者MWA術后LPFS的多因素分析

圖1 CRLM患者MWA術后年齡<60歲和≥60歲患者肝無進展生存曲線的比較

圖2 CRLM患者MWA術后HBsAb陰性和陽性患者肝無進展生存曲線的比較

圖3 CRLM患者MWA術后肝轉移灶最大直徑<2 cm和≥2 cm患者肝無進展生存曲線的比較

圖4 CRLM患者MWA術后至肝內復發前有無化療患者肝無進展生存曲線的比較

圖5 CRLM患者MWA術后肝轉移個數≤2個和≥3個患者總生存曲線的比較

3 討論

目前CRLM治療的重點是徹底消除所有病灶，包括結直腸原發灶和肝轉移瘤，同時仍保留足夠的肝實質。切除原發腫瘤和肝轉移瘤均可提高患者的生存率，腹腔鏡CRLM切除與開腹CRLM切除療效相當[5]。然而，僅有10%～20%的CRLM適合行肝切除治療[1]。對于不可切除CRLM的OS為6～12個月，接受系統化療的不可切除CRLM的OS延長至20～24個月[2]。影像學引導的熱消融技術如RFA和MWA的發展擴大了外科手術根治CRLM的潛力。熱消融具有可以重復治療、不影響肝局部手術的條件、不需要長時間的化療中斷、可維持患者的生活質量等優勢，能滿足CRLM極易復發并需反復治療的需求。Ruers等[6]的一項隨機臨床試驗比較了RFA聯合全身化療與單獨全身化療作為CRLM一線治療的療效，聯合治療組中位PFS延長至16.8個月，而單純化療組中位PFS僅為9.9個月；聯合治療組30個月的總生存率為61.7%，而單純化療組為57.6%。RFA術后局部復發率差異較大，是RFA廣泛應用的重要限制[7]。

微波是指頻率在900～2 450 MHz的電磁波。MWA是利用微波天線將高頻電磁場引入瘤體內，當來自微波輻射的振蕩電荷與水分子相互作用時，它會導致分子翻轉和旋轉，產生摩擦和熱量，在極短時間內產生高溫，從而利用腫瘤組織的不耐熱特性使細胞發生凝固性壞死，破壞腫瘤血供[7-9]。與RFA相比，MWA對“散熱器”現象的敏感性較低，從而在相對較短的時間內獲得較大的燒蝕面積[7]。MWA被認為能更有效地治療較大的病變組織[10]。但MWA治療CRLM仍缺乏大樣本多中心研究數據。本文結果顯示，6.1%(7/114)原消融灶出現局部腫瘤進展，與文獻[11]報 道基本一致。Shibata等[12]的研究結果顯示，MWA組的平均生存時間為27個月，而手術組為25個月；MWA組平均無病生存時間為11.3個月，手術組為13.3個月，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組手術相關并發癥發生率相似，但手術組輸血量明顯增加[12]。這些結果均表明MWA治療CRLM是安全可靠的。

但是不管CRLM是采用手術切除、RFA或MWA治療，術后均有再發肝轉移的可能。本研究結果顯示，MWA治療CRLM后6、12、24個月的LPFS率分別為67.2%、56.1%和38.0%。因此，需要尋找臨床生物標志物來預測不同預后的患者進行術后相應的個體干預。但目前針對MWA治療后肝內復發的影響因素研究較少。本研究結果顯示，年齡≥60歲、肝轉移灶最大直徑≥2 cm是MWA治療后再發肝內轉移的獨立危險因素，表明CRLM初發轉移灶的直徑不僅影響消融灶的局部療效，也影響著消融后是否發生肝內其他部位轉移。

乙型肝炎病毒(HBV)感染已被證實或多或少地影響一些惡性腫瘤的生存。HBV對CRLM的影響目前仍存在爭議。Huo等[13]報道，HBsAg陽性組患者同時性肝轉移發生率顯著高于HBsAg陰性組(15.57%vs8.60%，P<0.01)。與非感染患者相比，HBV感染的CRC患者肝轉移率降低，生存率增加[14-15]。我們的研究結果顯示，HBsAg陽性和陰性患者的24個月OS分別為100.0%和68.9%，HBsAg陽性患者的總生存率有增加的趨勢，但尚未達統計學差異(P=0.084)，可能與本研究樣本量較小有關。Zhao等[16]研究結果顯示，單純CRLM患者行肝切除術后，HBV感染組3年OS和PFS均高于未感染組。在多因素Cox分析中，HBV感染被確定為較好的3年OS的獨立因素，但不是3年PFS的獨立因素。而我們針對MWA治療后肝內復發情況的分析結果顯示，HBsAg陽性患者的LPFS更差，但兩組差異無統計學意義(P>0.05)。我們的研究結果僅顯示肝轉移灶個數是影響OS的因素，肝轉移灶個數≥3個的患者24個月OS更差，但HBsAb陽性患者的LPFS顯著高于陰性患者，這與Zhao等[16]的研究結果截然相反。既往大多針對HBV與肝轉移瘤關系的研究都是著重于分析抗原的情況，極少針對患者的抗體生成情況進行分析。目前關于HBV感染對不同惡性腫瘤肝轉移的影響機制尚不明確，對不同的惡性腫瘤，HBV感染引起的肝微環境改變和肝相關免疫的激活可能導致其抗腫瘤作用。患者HBV暴露后的抗原、抗體情況是一個動態變化過程，單純用一個時間點的狀態去分析其對一個長期腫瘤病變的影響似乎不夠全面，也許這就是不同研究得出截然相反的結果的原因，有待進一步的研究驗證。此外，不同的肝局部治療方式尤其是熱消融是否影響HBV感染的作用模式尚有待進一步研究。

本研究將患者不同時期的化療情況進行分析，結果顯示，出現肝轉移灶前的化療暴露、出現肝轉移灶后的新輔助化療對CRLM的MWA治療后LPFS無影響，而在MWA治療后是否及時行輔助化療顯著影響肝內復發的情況，消融后至肝內復發前有無化療的24個月LPFS分別為49.6%和9.5%，提示MWA治療后應盡早行輔助化療，減少中間間隔期，對降低肝內復發率非常重要。

綜上所述，CRLM患者MWA治療后，年齡≥60歲、HBsAb陰性和肝轉移灶最大直徑≥2 cm的患者更容易再發肝內轉移，而消融后的積極化療則可有效降低再發肝內轉移，肝轉移灶個數≥3個提示總體預后不良。