國內近5年激素補充治療和中醫學治療絕經的現狀分析

張小勤 （廣州醫科大學附屬第三醫院荔灣醫院，廣東廣州 510170）

由于人類壽命延長，婦女一生中有1/3以上的時間處于絕經后階段，絕經問題已成為我國現階段不容忽視的問題。很多婦女癥狀嚴重，必須通過醫療措施才能改善。激素補充治療(HRT)是目前最有效的治療方法，此外，中醫中藥也可緩解圍絕經期癥狀。HRT在我國起步于20世紀90年代末，由于歷史原因，以及傳統的恐激素和恐癌心理，至2013年適宜人群的使用率僅為1%～2%[1]。盡管近年國內HRT使用率逐步提高，但對HRT有顧忌的圍絕經期女性更易接受中醫學(TCM)治療。為了解國內近5年相關HRT和TCM治療絕經的現狀，本文以“絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南(2012版)”(以下簡稱2012版指南)內容為規范標準，對國內近5年絕經治療中HRT激素類藥物的使用情況和同期對相同癥狀使用TCM治療的情況進行分析比較，以期為臨床治療和研究提供參考。

1 資料和方法

以2013－2017年國內文獻資料中對絕經相關癥狀進行HRT或(和)TCM治療的文獻為研究對象。以2012版指南為規范標準，對國內近5年絕經相關HRT中激素類藥物使用的規范性、個體化用藥情況和同期對相同癥狀使用TCM治療的方法、療效進行分析，并對相應文獻使用的觀察指標和對照組治療的方法進行比較。

1.1 資料來源

計算機檢索維普中文生物醫學期刊數據庫2013年1月－2017年12月國內發表的對絕經相關癥狀進行HRT或(和)TCM治療的相關文獻，檢索關鍵詞為更年期治療、圍絕經期治療和絕經治療，分3次進行檢索。

1.2 納入標準

HRT選擇文獻內容為針對2012版指南HRT適應證的絕經相關癥狀，排除HRT禁忌證后，采用口服或經皮激素類藥物治療1個月及以上的國內臨床治療觀察和科研的文獻資料；TCM治療選擇針對相同的絕經相關癥狀，采用TCM治療的文獻資料。

1.3 排除標準

(1)原始文獻為綜述類、會議性文獻；(2)單純對功能失調性子宮出血的止血治療，治療后不進行月經周期調整的文獻；(3)激素使用時間少于1個月的文獻；(4)單純為陰道給藥局部治療的文獻；(5)不詳細說明選擇藥物的名稱和用法的文獻。

1.4 判斷標準

用藥的“規范性”指用藥符合2012版指南“HRT的具體方案”中的“單純孕激素補充治療”、“單純雌激素補充治療”、“雌孕激素序貫用藥”、“雌孕激素連續聯合用藥”和“連續應用替勃龍”[2]等用藥方案(包括選藥和劑量)之一，且對于有子宮的婦女每月給予孕激素不短于10～14 d的治療方案。若1篇文獻中有多個HRT方案，按實際方案數計算HRT數量，其中有1個或1個以上方案不規范，按實際數量計算“不規范方案”數；HRT方案中選藥或劑量不符合規范的，分別計為不規范“處數”。“個體化”用藥指符合2012版指南“HRT應用的總原則”中藥物劑量“應用較現有標準用法更低的劑量”[2]原則的治療方案(劑量個體化)，或根據患者的需求、存在的主要問題和患者合并的其他并發癥選擇個體化的劑型和給藥途徑[3](選藥個體化)，其中之一者或均符合者；標準劑量采用口服0.625 mg/d結合雌激素或與之相當的劑量。

1.5 統計學處理

采用SPSS 18.0軟件進行χ2、校正χ2檢驗和確切概率法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過計算機檢索篩選出文獻783篇，以HRT為觀察組的文獻(以下簡稱HRT文獻)76篇，以TCM治療為觀察組的文獻(含TCM聯合HRT治療為觀察組的文獻，以下簡稱TCM文獻)131篇。44篇同時含HRT、TCM治療方案或TCM聯合HRT治療的文獻，其中42篇來自TCM文獻，2篇來自HRT文獻；以單純TCM治療為觀察組、HRT為對照組有23篇，TCM聯合HRT治療為觀察組、HRT為對照組的有18篇；HRT組、單純TCM治療組和TCM聯合HRT治療組進行對照的有2篇，HRT為觀察組、中成藥治療為對照組的1篇。

2.2 HRT激素類藥物使用的規范性和選用情況

2.2.1 HRT激素類藥物使用的規范性 76篇HRT文獻中共有122個HRT方案，其中79個方案(64.75%)規范使用激素類藥物，43個方案(35.25%)不規范使用激素類藥物，出現不規范共45處(有2個方案出現2處不規范)；42篇TCM文獻中共有43個HRT方案，其中22個方案(51.16%)規范使用激素類藥物，21個方案(48.84%)不規范使用激素類藥物，出現不規范共37處(有多個方案出現2處及以上不規范)；TCM文獻中激素類藥物不規范使用率(48.84%)雖然高于HRT文獻(35.25%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。激素類藥物使用不規范原因詳見表1。

2.2.2 激素類藥物制劑的選用情況 76篇HRT文獻122個HRT方案中，72個方案選用雌激素制劑、71個方案選用(或應選用)孕激素制劑(有8個方案為單純孕激素補充治療)、27個方案選用復方制劑、15個方案選用替勃龍。42篇TCM文獻43個HRT方案中，21個方案選用雌激素制劑、27個方案選用(或應選用)孕激素制劑(有6個方案為單純孕激素補充治療)、14個方案選用復方制劑、2個方案選用替勃龍。HRT文獻有12.30%(15/122)選用替勃龍，比TCM文獻(4.65%，2/43)高，但差異無統計學意義(P>0.05)。各種雌激素、孕激素和復方制劑的選用情況見表2～4。表1顯示HRT文獻孕激素使用天數不足的構成比高于TCM文獻(P<0.05)，結合表3中實際選用孕激素的方案數，同時排除“應用而未用孕激素”的情況，得出HRT文獻孕激素使用天數不足的構成比為14.93%(10/67)，TCM文獻為12.50%(2/16)，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 激素類藥物選用不規范原因

2.2.3 HRT激素類藥物個體化選擇使用情況 HRT文獻有22篇，TCM文獻有3篇激素類藥物使用符合個體化用藥標準，HRT文獻激素類藥物個體化用藥率為28.95%(22/76)明顯高于TCM文獻的7.14%(3/42)，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 觀察指標比較

HRT文獻中以Kapperman評分、雌二醇E2、卵泡刺激素FSH、促黃體素LH、子宮內膜厚度和孕酮為臨床觀察指標分別占53.95%(41/76)、46.05%(35/76)、46.05%(35/76)、 25.00%(19/76)、 23.68%(18/76)和7.89%(6/76)，均明顯高于TCM文獻[分別為19.08%(25/131)、16.03%(21/131)、15.27%(20/131)、10.69%(14/131)、0.76%(1/131)和0.76%(1/131)]，差異均有統計學意義(P<0.01或0.05)。TCM文獻以計算有效率為評價指標占58.02%(76/131)，明顯高于HRT文獻(17.11%，13/76)，差異有統計學意義(P<0.01)。

表2 雌激素制劑的選用情況

表3 孕激素制劑物選用情況

表4 復方制劑的選用情況

2.4 對照組的治療方法

HRT文獻中76.32%(58/76)設立了對照組，高于TCM文獻的64.12%(84/131)，但差異無統計學意義(P>0.05)。對照組使用的治療方案詳見表5。

2.5 TCM治療方法及療效分析

131篇TCM文獻中，68篇(51.91%)通過中醫辨證治療，使用同一中藥方劑(包括湯劑和成藥)治療50篇(38.17%)，中醫輔助療法(包括針灸、穴位壓貼、按摩等)13篇(9.92%)。劑型結構為湯劑95篇(72.52%)，其中68篇為中醫辨證開方，27篇(20.61%) 為同一中藥方劑；中成藥23篇(17.56%，其中丸劑6 篇、膠囊8篇、顆粒5篇、其他劑型4篇)。中藥主方的選用情況為：分型辨證選擇湯劑治療16篇，二仙湯7篇，滋腎補腎湯劑6篇，其他主方為3篇或3篇以下，比較分散。131篇TCM文獻均認為，TCM治療圍絕經綜合征療效確切；以TCM聯合HRT治療為觀察組，HRT為對照組的18篇文獻結果均認為觀察組療效顯著高于對照組。

3 討論

HRT的發展歷經幾起幾落，經過十余年的研究分析，全球共識趨于一致，認為HRT必須遵循治療規范，嚴格掌握治療的適應證和禁忌證，在適宜人群中推廣使用，避免濫用，使適齡婦女在低風險情況下獲得最大收益[2-3]，規范使用HRT，能最大限度地保證使用者的收益最大化，風險最小化。

3.1 HRT激素類藥物使用的規范性及個體化用藥

在臨床應用中，尼爾雌醇因代謝時間過長，長期使用對肝功能有影響，凡有條件的婦女，均不建議采用；因己烯雌酚對胃腸道的不良反應，以及在胎兒期接觸過己烯雌酚的女性其陰道透明癌、陰道腺病的發生率顯著增加，故臨床早已不再將其用于HRT，乙炔雌二醇(炔雌醇)長期使用可使凝血功能增強、腎素分泌增加，故不建議長期大劑量使用，目前僅用于短效口服避孕藥中，不用于HRT，去氧孕烯用于口服避孕藥，不用于HRT[4]。天然孕激素或地屈孕酮與口服或經皮雌二醇聯合應用與其他合成孕激素相比，可能具有較低的乳腺癌發病危險，因此建議使用天然或接近天然的孕激素[2]。婦復春是醋酸甲羥孕酮和炔雌醇的復方制劑，不是HRT的選擇；媽富隆是去氧孕烯和炔雌醇的復方制劑，優思明是屈螺酮和炔雌醇的復方制劑，均為高效的雌孕激素，不用于HRT。

本文結果顯示，HRT文獻激素類藥物不規范使用率低于TCM文獻，但差異無統計學意義(P>0.05)。不規范原因中選用雌激素不適合和應用而未用孕激素的例數，TCM文獻明顯高于HRT文獻(P<0.05)。無論HRT文獻或TCM文獻，均有選擇己烯雌酚和尼爾雌醇，其中TCM文獻中尼爾雌醇使用率明顯高于HRT文獻(P<0.01)。在孕激素制劑選用中TCM文獻應用而未用孕激素的例數明顯高于HRT文獻(P<0.01)；TCM文獻選用炔諾酮明顯高于HRT文獻(P<0.05)；選用地屈孕酮或微粒化黃體酮HRT文獻明顯高于TCM文獻(P<0.01)。這些結果說明無論中西醫均存在不規范選擇HRT激素類藥物的情況，雌、孕激素制劑的合理選用西醫醫生優于中醫醫生。且HRT文獻中激素類藥物個體化使用率明顯高于TCM文獻，說明西醫醫生比中醫醫生更注重個體化用藥。

表5 對照組治療方法的比較

3.2 中西醫絕經相關癥狀治療臨床觀察方法比較

HRT文獻以Kapperman評分、性激素和子宮內膜厚度為臨床觀察指標的構成比均明顯高于TCM文獻(P<0.05)；TCM文獻中以計算有效率為評價標準的比例高于HRT文獻(P<0.01)。HRT文獻中設立對照組占比高于TCM文獻，但差異無統計學意義(P>0.05)。由表5可知，HRT文獻中有27.59%選用不同的HRT方案為對照組，TCM文獻中有50.00%選用HRT方案為對照組，HRT文獻中有22.41%選用谷維素治療為對照組，明顯高于TCM文獻(P<0.01)。而在設立對照組的HRT文獻中有2篇(3.45%)選擇中成藥作為對照組觀察臨床療效。由此可知，中西醫治療設立對照組以觀察臨床療效的比率相當，中醫醫生更習慣選用HRT作為對照組，而西醫醫生最常選擇不同HRT方案為對照組，比中醫醫生更多地選擇谷維素作為對照組(選擇率僅次于不同HRT方案)，而很少將TCM治療作為對照組；在僅有的2篇以中成藥為對照組的HRT文獻中，結論均認為對照組的中成藥療效確切，特別是對有雌激素禁忌證或慎用證者，或對性激素療法顧忌過多的患者可作為首選[5-6]。 幸衛紅等[6]研究結果顯示綜合治療組總有效率明顯高于HRT 組及單純中藥治療組，不良反應與中醫藥治療組相當，較單獨使用激素組明顯減少，認為激素補充和中藥聯合治療具有協同作用，改善癥狀的同時可減少激素補充的使用劑量，安全性更高。TCM文獻均認為，TCM治療圍絕經期綜合征臨床療效確切，其中TCM聯合HRT治療為觀察組，HRT為對照組的18 篇文獻結果均認為觀察組療效顯著高于對照組。胡安琪等[7]對2010－2015年有關疏肝法聯合HRT對比HRT治療圍絕經期綜合征進行隨機對照試驗研究，認為疏肝法聯合激素替代療法治療圍絕經期綜合征在臨床療效和安全性方面具有顯著優勢。筆者認為，HRT對圍絕經綜合征的療效已為大量循證醫學所證實，TCM治療以HRT為對照組，無疑是臨床療效觀察對照的好方法，但中醫醫生應跳出以有效率為評價療效的局限，可多選擇Kapperman評分、性激素和子宮內膜厚度等這些西醫常用的量化指標；西醫醫生可多選擇中醫藥治療或聯合中醫藥治療為對照組，以促進中醫藥治療在圍絕經綜合征中的應用；鑒于HRT和中藥聯合治療所顯示的優勢，中醫藥聯合HRT治療或許可以選擇更低劑量的激素類藥物，也能達到治療效果，從而減少激素類藥物的副作用，這一點可以作深入的臨床研究。在查閱的文獻中，無論中西醫均缺少大規模的、前瞻性隨機對照研究，這也是臨床研究的方向。

3.3 絕經相關癥狀的TCM治療

圍絕經綜合征的TCM治療方法有辨證論治、中成藥和輔助治療(包括針灸、點按療法、足浴、足穴推拿和食療等)，目前中醫對于本病的臨床分型尚未統一，分型論治較為復雜[4]。本研究資料顯示131篇TCM文獻中，72.52%使用湯劑，其中51.91%為辨證開方，20.61%使用同一方劑治療，17.56%使用中成藥，9.92%使用中醫輔助療法。雖選用的中藥主方和成藥比較分散，但療效均較好，說明對于圍絕經期綜合征，中醫主要是遵循辨證開方施治的中醫診治思維，以湯劑為主，中成藥使用較少，但選用的湯劑主方比較分散，西醫醫生較難掌握，若能根據中醫辨證分型，挖掘或研制相應中成藥應用于臨床，將利于西醫醫生的選用。

綜上所述，對絕經相關癥狀西醫以HRT為主要治療手段，而中醫以中醫辨證開方，中藥湯劑為主要治療手段，并以HRT為主要對照觀察方式，中西醫醫生均存在HRT激素類藥物選用不規范的情況，在雌、孕激素合理選用方面西醫優于中醫；激素類藥物個體化使用率西醫比中醫高。在臨床觀察研究方面，西醫醫生可多選擇中成藥或聯合中成藥作對照組觀察臨床療效，也可探索HRT聯合中藥治療時的更低激素劑量的個體化用藥方案。中醫醫生在選用療效評價標準上若能多選用西醫常用的量化指標，將便于和西醫接軌；若能根據中醫辨證分型挖掘或研制相應的中成藥應用于絕經相關癥狀的治療，將有較大的應用前景。開展大規模的、前瞻性隨機對照研究是中西醫的臨床研究設計的方向。