早期強(qiáng)化降壓聯(lián)合β-七葉皂甙鈉對(duì)高血壓性腦出血患者術(shù)后神經(jīng)功能及炎癥反應(yīng)的影響

鐘暉東，黎開宇，張海冰，吳 彪，凌 霄，李 艷 （廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 . 神經(jīng)外科；. 藥劑科，廣東湛江 54003 ）

高血壓性腦出血(HICH)是臨床常見的高血壓并發(fā)癥，其致殘及病死率較高，可嚴(yán)重威脅患者的生命[1]。目前臨床針對(duì)高血壓性腦出血的治療仍然以開顱手術(shù)方式為主，但該手術(shù)方式對(duì)患者的創(chuàng)傷較大，同時(shí)術(shù)后仍存在不同程度的腦水腫、腦細(xì)胞或組織壞死、血管內(nèi)皮功能障礙以及缺血缺氧誘發(fā)的炎性反應(yīng)等現(xiàn)象，這對(duì)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生不利的影響。因此，如何在早期抑制炎性反應(yīng)，改善腦組織壞死及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，快速恢復(fù)腦神經(jīng)細(xì)胞功能，抑制腦水腫擴(kuò)大，已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本研究旨在觀察早期強(qiáng)化降壓聯(lián)合β七葉皂苷鈉對(duì)高血壓性腦出血術(shù)后炎癥反應(yīng)的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2016年6月－2018年6月在我院外科行顱內(nèi)血腫穿刺清除手術(shù)治療的100例患者，隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組。所有病例均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT證實(shí)為自發(fā)性腦出血；同時(shí)排除有嚴(yán)重顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或外傷所致的腦出血，此前30 d內(nèi)有缺血性卒中，或合并有明顯的心、肝、腎等主要臟器疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病者。其中聯(lián)合組50例，男32例，女18 例；年齡為(51.8±7.2)歲；病程為(6.7±1.1)h，出血部位：皮質(zhì)下腦葉10例，基底節(jié)34例，小腦6例；出血量為(20.3±3.6) mL。對(duì)照組50例，男29例，女21 例；年齡為(52.1±6.8)歲；病程為(6.7±1.1) h，出血部位：皮質(zhì)下腦葉12例，基底節(jié)33例，小腦5例；出血量為(20.8±3.8) mL，病程為(6.5±1.2) h。兩組患者在年齡、病程、出血部位及出血量等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

按照腦血管病防治指南標(biāo)準(zhǔn)，予所有患者常規(guī)治療，即脫水減輕腦水腫，維持水電解質(zhì)平衡、吸氧、監(jiān)測(cè)生命體征及其他對(duì)癥治療，4周為1個(gè)療程。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行早期強(qiáng)化降壓治療，即給予50 mg硝普鈉與500 mL 0.9%的氯化鈉溶液混合液持續(xù)靜脈泵入降血壓治療，開始滴注速度<3 μg/kg，再根據(jù)血壓水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，使達(dá)到目標(biāo)收縮壓≤140 mmHg，用藥維持血壓平穩(wěn)24 h。聯(lián)合組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用β-七葉皂甙鈉(哈爾濱珍寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20003429)治療，10 mg/次，2次/d，靜脈滴注，持續(xù)治療28 d。

同時(shí)所有患者于治療前及治療后14、28 d時(shí)清晨空腹靜脈取血4 mL置抗凝管中，離心15 min，3 000 r/min，使用ELISA試劑盒(南京建成生物工程研究所)檢測(cè)血清炎癥因子hs-CRP、NO、IL-6及MMP-9水平。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者治療前及治療后14、28 d腦組織水腫和體積變化情況[2]；比較hs-CRP、NO、IL-6和MMP-9水平；采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(NIHSS評(píng)分)和長(zhǎng)谷川癡呆量表評(píng)分(HDS評(píng)分)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦水腫體積和殘留血量

兩組治療后14、28 d腦水腫體積和殘留血量均較治療前明顯減小，且聯(lián)合組減小更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.2 血清炎癥因子

兩組治療后14、28 d患者血清hs-CRP、NO、IL-6及MMP-9水平均較治療前明顯改善，且聯(lián)合組上述指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.3 NIHSS評(píng)分和HDS評(píng)分

表1 兩組治療前后腦水腫體積和殘留血量的比較 (±s，n=50)

表1 兩組治療前后腦水腫體積和殘留血量的比較 (±s，n=50)

與同組治療前比較：aP<0.01；與對(duì)照組治療后比較：bP<0.01

腦水腫體積 殘留血量/mL組別 治療后14 d對(duì)照組聯(lián)合組治療后28 d 治療前20.8±4.5 21.1±5.1治療前23.9±4.8 23.5±4.4 16.5±3.8a11.9±2.9ab治療后7.4±1.6a14.4±2.5a4.0±1.1ab8.1±1.8ab

表2 不同時(shí)期兩組血清炎癥因子水平的比較 (±s，n=50)

表2 不同時(shí)期兩組血清炎癥因子水平的比較 (±s，n=50)

與同組治療前比較：aP<0.01；與對(duì)照組治療后比較：bP<0.01

組別對(duì)照組治療前治療后14 d治療后28 d聯(lián)合組治療前治療后14 d治療后28 d hs-CRP/(mg/L)NO/(μmol/L)IL-6/(pg/L)MMP-9/(mg/L)55.9±9.87.5±0.6 33.2±8.3a23.9±4.8866.3±123.7 9.4±0.6 18.4±3.6aa16.5±3.8a752.6±101.8a11.1±0.7 56.5±10.3a7.4±1.6a683.7±88.6a7.7±0.5 21.1±6.9ab23.5±4.4859.3±143.1 12.2±0.8 11.0±2.3abab11.9±2.9ab686.5±91.6ab14.5±0.9ab4.0±1.1ab588.9±76.4ab

兩組治療后14、28 d的NIHSS評(píng)分降低，HDS評(píng)分升高，均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)，且聯(lián)合組改善情況更明顯(P<0.01)，見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS和HDS評(píng)分的比較(±s，n=50，分)

表3 兩組治療前后NIHSS和HDS評(píng)分的比較(±s，n=50，分)

與同組治療前比較：aP<0.01，bP<0.05；與對(duì)照組治療后比較：cP<0.01

NIHSS HDS組別對(duì)照組治療前治療后14 d治療后28 d聯(lián)合組治療前治療后14 d治療后28 d 19.7±3.925.8±4.1 14.6±3.4a27.7±5.6b9.6±2.1a30.8±5.8a20.1±4.126.1±5.2 11.7±2.8ac31.4±5.8ac5.8±1.7ac38.5±6.4ac

3 討論

目前研究發(fā)現(xiàn)，腦出血術(shù)后發(fā)生的血腫與患者神經(jīng)功能損傷程度及預(yù)后密切相關(guān)，是加重患者臨床癥狀的重要因素[3]。有研究報(bào)道，腦出血術(shù)后腦水腫的程度與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，與HDS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，且與病死率呈正相關(guān)[4]。腦出血術(shù)后腦水腫的影響因素眾多，如手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等[5-6]。超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是一種急性期相關(guān)蛋白，被視為反映炎性反應(yīng)程度的重要指標(biāo)，參與了急性腦出血后腦水腫的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，并繼發(fā)性地?fù)p傷腦神經(jīng)；同時(shí)，腦水腫會(huì)促進(jìn)細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6等表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)與腦出血引起的腦細(xì)胞損傷呈正相關(guān)[7]。此外，腦出血術(shù)后腦組織還存在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，腦組織缺氧缺血等現(xiàn)象，這些現(xiàn)象能激活補(bǔ)體、血小板及誘發(fā)炎性反應(yīng)，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能，而NO水平則能反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)的失衡，NO可擴(kuò)張血管，增加腦組織血流量。因此，腦血腫患者常伴有腦血管收縮痙攣，NO合成降低，繼而加速神經(jīng)功能惡化。與此同時(shí)，腦細(xì)胞的缺血缺氧生長(zhǎng)刺激的炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞以及腦出血引起的全身炎性反應(yīng)會(huì)使周圍循環(huán)系統(tǒng)的炎性因子調(diào)節(jié)MMP-9基因啟動(dòng)子，激活MMPs系統(tǒng)，上調(diào)MMP-9表達(dá)[8]。研究認(rèn)為，MMP-9與腦水腫和腦組織損害呈明顯相關(guān)性，發(fā)病24 h內(nèi)的水平與腦出血的神經(jīng)功能密切相關(guān)[9]。

β-七葉皂苷鈉為七葉科植物中提取的三萜皂苷鈉鹽，可使靜脈組織選擇性釋放PGF，促進(jìn)組織分泌腎上腺皮質(zhì)類固醇類化合物，降低組織自由基水平，從而減輕內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞或組織的損害，發(fā)揮抗炎、化瘀、抗水腫、改善微循環(huán)等作用，是臨床用于外傷性消腫的一線藥物。研究報(bào)道，七葉皂苷鈉能夠抑制腦缺血再灌注損傷大鼠炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β及hs-CRP表達(dá)，從而保護(hù)腦組織損傷[10]。 溫豐平等[11]研究證實(shí)，β-七葉皂苷鈉保護(hù)高壓電損傷后早期大鼠的內(nèi)皮細(xì)胞，這與其能夠抑制氧自由基的產(chǎn)生有關(guān)。楊寧[12]研究認(rèn)為，七葉皂苷鈉能夠顯著改善患者腦水腫，抑制高血壓腦出血患者術(shù)后炎性反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善神經(jīng)缺損癥狀，有利于患者術(shù)后病情的恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者接受治療后14、28 d的腦水腫體積均較治療前明顯減小，NIHSS評(píng)分降低，HDS評(píng)分升高，血清炎癥因子hs-CRP、NO、IL-6及MMP-9水平均較治療前有不同程度的改善，并且聯(lián)合組上述指標(biāo)的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示早期強(qiáng)化降壓聯(lián)合β-七葉皂甙鈉可有效改善高血壓性腦出血患者術(shù)后腦水腫，抑制炎性反應(yīng)，改善神經(jīng)缺損癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。