肝復(fù)樂聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌有效性的meta 分析

晏遠(yuǎn)智 唐 恒 游 晶

1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，云南昆明 650031；2.國家衛(wèi)健委毒品依賴和戒治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，云南昆明 650031

肝細(xì)胞癌（HCC）已成為全球第六大惡性腫瘤［1-2］，當(dāng)前，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）作為治療HCC 的主要療法之一，在臨床得到廣泛使用［3-4］。研究發(fā)現(xiàn)［5-7］，肝復(fù)樂輔助TACE 治療能夠明顯提高化療效果，延長患癌生存期，保護(hù)患者的肝功能和免疫功能，聯(lián)合用藥在臨床也較常見。而截止目前，關(guān)于肝復(fù)樂協(xié)同TACE 治療HCC 的薈萃分析較少。因此，本研究采用Cochrane 系統(tǒng)評價的方法對肝復(fù)樂聯(lián)合TACE治療HCC 的效果進(jìn)行評價，以期為臨床用藥提供確切的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中文和英文。②研究對象：已確診的HCC 患者，患者年齡、性別不限。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采取TACE 聯(lián)合肝復(fù)樂治療，對照組采取單純TACE 治療。④結(jié)局指標(biāo)：有效率（ORR）、肝功能［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）］、甲胎蛋白（AFP）、生存率。⑤排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCTs、會議摘要、綜述、未明確結(jié)局指標(biāo)、重復(fù)發(fā)表和無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索PubMed、Medline、EMBase、CochraneLibrary、CBM、中國知網(wǎng)、萬方及VIP 數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為建庫至2019 年12 月。中文檢索詞：肝復(fù)樂、肝癌、肝動脈栓塞化療術(shù)；英文檢索詞：hepatocellular carcinoma、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、ganfule。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。采用Cochrane 手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，包括：①隨機(jī)序列生成；②分配隱藏；③實(shí)施者和參與者雙盲；④結(jié)果評估采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.3 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分別以加權(quán)均數(shù)差（MD）和相對危險度（OR）作為計量資料和計數(shù)資料的效應(yīng)統(tǒng)計量，計算95%置信區(qū)間（CI）。采用Q 檢驗(yàn)法評價文獻(xiàn)研究的異質(zhì)性，當(dāng)I2＜50%，P ＞0.1 時，采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對分析結(jié)果行敏感性分析，以倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

最終納入11 篇［8-18］文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

共納入900 例患者，其中試驗(yàn)組459 例，對照組441 例，見表1。11 篇［8-18］文獻(xiàn)均為RCTs，8 篇［8-9,11-15,18］采用隨機(jī)方法，8 篇［8-9,11-15,18］采用分配隱藏，方法學(xué)質(zhì)量評價和偏倚風(fēng)險見圖1～2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖2 偏倚風(fēng)險圖

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 兩組ORR 比較 7 篇［8,11-15,17］報道了ORR，異質(zhì)性結(jié)果P=0.71，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ORR 高于對照組（OR=2.05，95%CI：1.41，2.97，P=0.0001）。見圖3。

2.3.2 兩組ALT 比較 6 篇［11-13,15-16,18］通過ALT來評價患者肝功能，異質(zhì)性結(jié)果P ＜0.000 01，I2=93%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ALT 水平低于對照組（MD=-53.86，95%CI：-73.33，-34.38，P ＜0.000 01）。見圖4。

2.3.3 兩組GGT 比較 4 篇［11-13,16］通過GGT 來評價患者肝功能，異質(zhì)性結(jié)果P=0.14，I2=45%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組GGT 水平低于對照組（MD=-142.46，95%CI：-152.88，-132.04，P ＜0.000 01）。見圖5。

2.3.4 兩組AFP 比較 5 篇［11-13,16,18］報道AFP。異質(zhì)性結(jié)果P=0.92，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組AFP 水平低于對照組（MD=-46.18，95%CI：-55.70，-36.67，P ＜0.000 01）。見圖6。

2.3.5 兩組半年生存率比較 4 篇［9-10,17-18］報道了半年生存率，異質(zhì)性結(jié)果P=0.08，I2=55%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組半年生存率高于對照組（OR=3.65，95%CI：1.57，8.51，P=0.003）。見圖7。

圖3 兩組ORR 比較森林圖

圖4 兩組ALT 比較森林圖

圖5 兩組患者GGT 比較森林圖

圖6 兩組AFP 比較森林圖

圖7 兩組半年生存率比較森林圖

2.3.6 兩組1 年生存率比較 7 篇［8-10,14,16-18］報道了1 年生存率，異質(zhì)性結(jié)果P=0.74，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組1 年生存率高于對照組（OR=2.09，95%CI：1.47，2.96，P ＜0.0001）。見圖8。

2.3.7 兩組2 年生存率比較 3 篇［8,10,14］報道了2 年生存率，異質(zhì)性結(jié)果P=0.93，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組2 年生存率高于對照組（OR=2.12，95%CI：1.21，3.72，P=0.008）。見圖9。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏移評價

圖8 兩組1 年生存率比較森林圖

圖9 2 組兩年生存率比較森林圖

對患者2 年生存率做敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除郝明志等［10］的研究后，余下研究兩組2 年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.01，95%CI：0.91，4.46，P=0.09）。對其做漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖10。

3 討論

目前，TACE 是治療HCC 應(yīng)用最廣泛的方法。肝復(fù)樂聯(lián)合TACE 治療HCC，從有效率、肝功能、術(shù)后腫標(biāo)水平及患者生存率方面均優(yōu)于單純TACE 治療，尤其在降低ALT、GGT、AFP 指標(biāo)，提高1 年生存率方面效果突出，提示肝復(fù)樂聯(lián)合TACE 治療具有良好的協(xié)同作用。

肝復(fù)樂是由黨參、黃蓖、鱉甲、白術(shù)、土鱉蟲、重樓、陳皮等20 余種中藥組成的中成藥，其功效為軟堅化瘀、健脾理氣、清熱解毒，臨床主要用于以肝瘀脾虛為主證的原發(fā)性肝癌［19］，肝復(fù)樂對改善HCC 患者臨床癥狀，抑制瘤體生長，提高免疫功能有一定的作用，并有保護(hù)肝功能、降低TACE 毒副反應(yīng)、抑制乙肝病毒復(fù)制及抗纖維化等功效［20-23］，所含成分土鱉蟲有抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的作用，能夠延緩癌細(xì)胞增殖速度，促進(jìn)HCC 患者生存期的延長［24-25］。臨床建議患者在行TACE 前即開始服用肝復(fù)樂膠囊，3 個月為一療程。

圖10 患者2 年生存率的漏斗圖分析

出現(xiàn)發(fā)表偏倚的原因：①由于當(dāng)前就患者2 年生存率研究的RCTs 僅有3 篇［8，10，14］，樣本量相對較少，和其他組比較具有較寬的CI 值，不能排除統(tǒng)計誤差的可能；②郝明志等［10］研究兩組生存率差異大，而其余兩篇［8，14］研究差異不顯著，提示與單純TACE 比較，聯(lián)合肝復(fù)樂在提高HCC 患者遠(yuǎn)期生存率方面獲益不明顯，未來尚需更多隨訪樣本加以證實(shí)。其余meta 分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

本次研究的局限性為：第一，部分研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，未提及隨機(jī)分配的方法和分組隱藏，可能存在偏倚；第二，目前就兩者聯(lián)用對HCC 患者遠(yuǎn)期療效的文獻(xiàn)較少，今后有待開展更多嚴(yán)格設(shè)計的、大樣本、高質(zhì)量的RCTs，以進(jìn)一步完善系統(tǒng)評價結(jié)果。