拉莫三嗪添加聯合大腦半球環島葉離斷術治療丙戊酸無效型癲癇患者的效果

李籌忠 魏 玲 苑寶文 胡 曉

1.貴州省人民醫院神經外科，貴州貴陽 550000；2.貴州省畢節市第一人民醫院針灸科，貴州畢節 551700；3.貴州省骨科醫院神經內科，貴州貴陽 550000；4.貴州省人民醫院神經內科，貴州貴陽 550000

癲癇較多見于10 周歲以下兒童，發作以大腦神經元異常放電而導致的突然、短暫、反復腦部功能失常為主［1］。目前臨床治療癲癇治療藥物較多，丙戊酸作為廣譜抗癲癇藥物，在臨床應用最為廣泛，但仍有部分癲癇兒童應用丙戊酸病情無法達到滿意效果，最終形成丙戊酸無效型癲癇［2-3］。對于丙戊酸無效型癲癇患者治療，臨床有保守更換藥物治療和手術治療兩種方式。其中大腦半球環島葉離斷術是丙戊酸無效型癲癇治療中常見術式，術后病情緩解明顯，無癲癇再發作比例可達80%以上，然而仍需抗癲癇類藥物輔助治療［4］。貴州省人民醫院近年采用拉莫三嗪添加聯合大腦半球環島葉離斷術治療丙戊酸無效型癲癇患者，取得滿意效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選病例均經家屬或患者同意，且獲取醫院醫學倫理委員會批準。選取2017 年1 月—2018 年6 月在貴州省人民醫院確診并治療的丙戊酸無效型癲癇患者為研究對象。納入標準：①符合《臨床診療指南：癲癇病分冊》［5］癲癇診斷標準，且影像學檢查顯示均為單側海馬體萎縮（或硬化）；②年齡≥12 歲，且經單藥丙戊酸治療3 個月無效。排除標準：藥物過敏、精神疾病、神經疾病全身嚴重炎癥性疾病。將接受拉莫三嗪且行大腦半球環島葉離斷術治療的患者作為拉莫離斷組，同期選取基線資料相匹配的接受拉莫三嗪保守治療的患者納入藥物添加組，最終研究時限內共43 例患者納入拉莫離斷組，其中年齡4～10 歲；病程1～2 年；男24 例，女19 例；發育性18 例，獲得性13 例，進展性12 例。匹配43 例患者納入藥物添加組，年齡4～10 歲；病程1～2 年；男23 例，女20 例；發育性16 例，獲得性14 例，進展性13 例。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

藥物添加組以添加拉莫三嗪（批誰文號：H20 160513；生產批號：F46H；廠商：GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.；包裝規格：50 mg×30 s）方式保守治療，用藥劑量：前兩周劑量為25 mg，隔日服用；隨后兩周，每天1 次，每次25 mg，此后，每隔1～2 周增加劑量，最大增加量為25～50 mg。拉莫離斷組以大腦半球環島葉離斷術聯合添加拉莫三嗪治療。全麻下對患側半球進行分步離斷，具體方法：①取仰臥位，全麻氣管插管后頭偏向健側約60°，以島葉為中心作問號型切口，顱骨鉆孔2 個，行“U”形放射切口硬膜暴露手術區半球。②置顯微鏡進入側裂溝，沿下環島溝分離顳干，將海馬杏仁核全部切除。③然后沿側腦室頂部進入側腦室，行胼胝體體部離斷，切除島葉皮質完成手術關顱。術后送重癥監護室觀察及對癥治療，于術后3 d 給予拉莫三嗪治療，用藥劑量同藥物添加組。

1.3 觀察指標

比較兩組患者臨床療效、認知功能、海馬氫離子磁共振波譜成像參數及不良反應情況。①臨床療效。完全控制：無癲癇發作；顯效：每個月癲癇發作頻率減少＞75%，且單次持續時間縮短＞50%；有效：每個月癲癇發作頻率減少＞50%～75%，且單次持續時間有所縮短；無效：每個月癲癇次數和單次癲癇持續時間無降低或提升。總有效=（完全控制+顯效+有效）例數/總例數×100%。②認知功能。采用韋氏兒童認知功能評測量表（Wechsler intelligence scale for children，WISC）［6］進行測定，記錄語言認知、操作認知、智商體現3 個維度的測評得分及WISC 總評分，得分越高認知功能越差。③海馬氫離子磁共振波譜成像參數。采用超導核磁共振儀器（型號：HD signa 1.5T，由GE 公司生產）進行3D 矢狀位、橫軸位、斜冠狀位的T1WI 序列掃描，生成患側海馬組織代謝物譜線。選擇膽堿（choline，Cho）、N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartic acid，NAA）和肌酸（creatine，Cr）三種代謝物作為分析指標，記錄這三種代謝物譜線峰值下面積的顯示值，并計算NAA/（Cho+Cr）。該值作為HCV 檢查最終值，主要表達海馬組織硬化（或萎縮）程度，參照文獻［7］將NAA/（Cho+Cr）＜0.68 診斷為海馬體萎縮（或硬化）。

1.4 統計學方法

運用SPSS 22.0 軟件對所得數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗。計量資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床效果比較

拉莫離斷組治療有效率高于藥物添加組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床效果比較（例）

2.2 兩組患者WISC 評分比較

兩組患者治療前WISC 各指標評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組患者WISC 評分高于治療前，且拉莫離斷組高于藥物添加組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者海馬組織HCV 測量參數比較

治療前兩組患者海馬組織HCV 測量參數比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組患者NAA、NAA/（Cho+Cr）高于治療前，而Cho、Cr 低于治療前，且拉莫離斷組NAA、NAA/（Cho+Cr）高于藥物添加組，Cho、Cr 低于藥物添加組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者WISC 評分比較（分，）

表2 兩組患者WISC 評分比較（分，）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與藥物添加組同期比較，#P ＜0.05。WISC：韋氏兒童認知功能評測量表

表3 兩組患者海馬組織HCV 測量參數比較（）

表3 兩組患者海馬組織HCV 測量參數比較（）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與藥物添加組同期比較，#P ＜0.05。HCV：海馬體積；NAA：N-乙酰天門冬氨酸；Cho：膽堿；Cr：肌酸

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

拉莫離斷組不良反應率低于藥物添加組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較（例）

3 討論

我國癲癇患者由于長期缺乏針對性治療，有25%轉化為難治性癲癇，尤其是抗癲癇類藥物治療無效癲癇越來越多［9］。臨床研究發現，約40%癲癇患者初用抗癲癇藥物治療無效，且當再次替換另一種癲癇藥物治療效果也會受到影響［10］，因此如何提升藥物無效型癲癇患者成為臨床關注的熱點。另外，外科手術方案也是藥物無效型癲癇患者臨床治療中的重要方案，特別對于患側大腦存在廣泛彌漫性病變的癲癇患者，大腦半球環島葉離斷術是最理想的治療方案，可有效防止患側半球病變已經轉移到健側大腦［11-12］。本研究結果顯示，拉莫三嗪聯合大腦半球環島葉離斷術治療丙戊酸無效型癲癇患者效果確切，且不良反應較少。

癲癇病理上表現為膠質細胞增生、神經元損傷等，發作以大腦神經元異常放電而導致的突然、短暫、反復腦部功能失常為主，故認知功能損傷是癲癇的常見臨床癥狀之一［12-13］。資料顯示［8］，約80%癲癇患者不同程度的存在認知功能障礙，因此認知功能損傷是癲癇患者較為普遍的癥狀。本研究顯示，拉莫三嗪聯合大腦半球環島葉離斷術治療丙戊酸無效型癲癇患者，在改善患者認知功能上效果顯著，這在既往研究［14-15］中報道很多。目前，臨床已經有共識的是：海馬組織反復異常放電是癲癇患者認知功能損傷的重要原因，且與海馬組織相關代謝產物，如NAA、Cho、Cr 的異常分泌有關［16］。NAA 是一種線粒體代謝產物，主要存在于腦組織神經元細胞，其濃度可反映神經元功能狀態，濃度降低提示神經元細胞減少，而Cr 和Cho 則存在于神經膠質細胞，其濃度反映著神經膠質增生。這三個海馬組織相關代謝產物若存在NAA 降低、Cr 和Cho 濃度提升，則會明顯發生認知功能損傷，故臨床將NAA/（Cho+Cr）值下降作為定性反映神經損傷的指標［17-18］。但拉莫三嗪聯合大腦半球環島葉離斷術對丙戊酸無效型癲癇海馬組織的影響鮮見報道，本研究中拉莫三嗪聯合大腦半球環島葉離斷術在丙戊酸無效型癲癇患者治療中，可有效改善海馬組織NAA、Cr 和Cho 的代謝水平。目前研究認為海馬組織NAA、Cho、Cr 分泌異常可導致局灶性放電累及相關顳葉皮質系統，從而形成圖形記憶、語詞記憶、智商指數等認知功能障礙，有研究將NAA/（Cho+Cr）值作為評估海馬組織硬化（或萎縮）程度［19］。可見，拉莫三嗪聯合大腦半球環島葉離斷術在改善丙戊酸無效型患者海馬組織代謝功能上效果顯著，這可能是拉莫三嗪聯合大腦半球環島葉離斷術治療丙戊酸無效型效果更佳的重要原因。

綜上所述，拉莫三嗪聯合大腦半球環島葉離斷術治療丙戊酸無效型癲癇患者效果確切，不良反應較少，尤其在改善患者認知功能及海馬組織代謝功能上效果顯著。但本研究受樣本收集量所限，這仍需后續進一步研究。