利培酮聯合丙戊酸鈉治療精神分裂癥患者興奮激越癥狀療效觀察

曾雷 孫莉

興奮激越是精神分裂癥患者常見癥狀，急性期發生率約為35.4%[1]。處于興奮激越狀態的患者對外部刺激反應過度，易激惹、敵對和拒絕合作，容易出現過度或不當言行[2]。興奮激越患者可能出現言語沖突及暴力攻擊行為，危害自身及他人安全，影響社會秩序，早期及時有效的干預非常必要[3]。但單一抗精神病藥物對快速緩解沖動激越行為療效欠佳[4]。有研究顯示，合并心境穩定劑治療對精神分裂癥患者的興奮沖動攻擊行為有效[5]。但目前國內對精神分裂癥合并使用丙戊酸鹽治療有效性的研究仍欠缺。本研究采用利培酮聯合丙戊酸鈉和單用利培酮分別治療伴有興奮激越的精神分裂癥患者，比較兩種方法治療的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象選擇2017年7月～2019年1月在我院住院治療的精神分裂癥患者，診斷均符合《國際疾病分類》第10版（ICD-10）標準，陽性癥狀和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome，PANSS）評分≥60分，PANSS中興奮因子條目（EC）中，興奮（P4）、敵對性（P7）、不合作（G8）、沖動控制障礙（G14）總分≥15分。患者或監護人均簽署知情同意書。排除有嚴重軀體疾病，腦器質性疾病，酒精、藥物濫用或依賴者，妊娠或哺乳期婦女。共納入患者106例，年齡18～55歲，隨機分為研究組（57例）和對照組（49例）。研究組中男34例，女23例，平均年齡（26.3±11.2）歲，平均病程（4.7±3.1）年。對照組中男29例，女20例，平均年齡（29.2±14.9）歲，平均病程（5.5±4.6）年。兩組年齡、性別、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法研究組給予利培酮片聯合丙戊酸鈉緩釋片，利培酮起始劑量為1mg/d，2周內根據患者病情變化逐漸加量至最低有效劑量，最大劑量6mg/d，丙戊酸鈉緩釋片起始劑量為0.5g/d，1周內增加劑量至1g/d，分兩次餐后頓服。對照組單用利培酮治療，用法用量同研究組。如果患者在研究期間出現嚴重失眠，可短時間給予小劑量苯二氮卓類藥物對癥治療，如果出現錐體外系副反應，可給予苯海索對癥治療。研究觀察療程為6周。

1.3 評定方法于治療前及治療后2、4、6周末，采用陽性和陰性癥狀量表對兩組患者進行癥狀及療效測評，并以陽性和陰性癥狀量表的興奮因子（Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component，PANSS-EC），包括興 奮（P4）、敵對性（P7）、不合作（G8）和沖動控制障礙（G14）4個條目，用于評估患者興奮激越癥狀的嚴重程度[6]。采用副反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評定其不良反應。

1.4 統計學方法采用SPSS 17.0軟件對數據進行分析，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用%表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后PANSS-EC評分比較治療前，研究組和對照組PANSS-EC評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后 2、4、6周末，兩組患者 PANSSEC評分均較前下降；且在每個觀察點，研究組評分下降均較對照組明顯，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后PANSS-EC評分比較（±s，分）

表1 兩組治療前后PANSS-EC評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 例數 治療前 治療2周末治療6周末研究組 57 21.13±3.47 15.21±4.51*#11.06±3.78*#8.79±1.33*#對照組 49 20.93±4.07 17.54±3.69*14.44±2.48*11.02±2.15*治療4周末

2.2 兩組治療前后PANSS評分比較 治療前，研究組和對照組PANSS總分、陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理評分差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2、4、6周末，兩組患者PANSS總分及各分量表評分均較治療前明顯降低。治療后2、4、6周末，研究組患者的PANSS 總分、陽性癥狀及一般精神病理評分均優于對照組，研究組治療后第4、6周末陰性癥狀評分均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應比較兩組不良反應均于治療后兩周內發生，經對癥治療后均能基本緩解。兩組患者不良反應進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組治療前后PANSS評分比較（±s，分）

表2 兩組治療前后PANSS評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 PANSS評分 治療前 治療2周末 治療4周末 治療6周末研究組 總分 90.69±14.31 79.00±11.47*# 64.82±9.26*# 50.41±12.73*#（n=57） 陽性癥狀 29.12±6.30 21.54±7.22*# 15.02±4.90*# 9.93±5.54*#陰性癥狀 26.27±8.76 20.35±4.21* 15.54±5.74*# 10.77±4.22*#精神病理 38.43±7.26 32.84±6.46*# 25.89±5.63*# 19.91±3.11*#對照組 總分 92.09±12.41 84.85±9.21* 70.53±11.43* 59.61±8.10*（n=49） 陽性癥狀 28.19±7.47 24.01±4.33* 19.06±5.13* 14.09±3.88*陰性癥狀 27.03±7.84 22.40±5.29* 18.00±3.92* 13.30±2.66*精神病理 39.14±8.25 34.03±5.99* 27.49±6.09* 22.20±4.07*

表3 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討論

本研究結果顯示，聯用丙戊酸鈉可以增強利培酮治療精神分裂癥患者興奮激越癥狀的療效，并且相對于單用利培酮，在治療后第2周療效即有明顯提高，且療效優勢一直維持至研究結束。另外，聯用丙戊酸鈉不僅有效改善興奮激越癥狀，同時有效增強精神分裂癥的療效，特別是在總體癥狀、陽性癥狀及一般精神病理學癥狀方面。相對于單一利培酮治療，聯用丙戊酸鈉治療并未明顯增加藥物不良反應。

利培酮同時具有較高的5-HT2和D2受體親和力，同時對精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀均有較好的療效，且不良反應相對溫和。有Meta分析表明，不同抗精神病藥物在精神分裂癥急性期的療效和耐受性比較中，利培酮的處方率居于首位，占38.7%[7]。丙戊酸鈉作為心境穩定劑具有激活腦內γ-氨基丁酸表達的作用，有利于使患者緊張情緒趨于穩定，有效改善患者的興奮激越及沖動攻擊行為[8]。既往有類似研究顯示，利培酮聯合丙戊酸鈉能顯著提高精神分裂癥患者興奮躁動癥狀及沖動攻擊行為的療效，且不良反應較少，臨床應用中容易耐受[9，10]，與本研究結果一致。

目前，對伴有興奮激越癥狀患者，臨床治療中仍缺乏公認的治療方案。在臨床工作中，肌注氟哌啶醇經常作為興奮激越患者的急性治療，有研究表明雖然利培酮聯合氟哌啶醇治療精神分裂癥激越行為有效，但同時也增加了藥物不良反應，如肌強直、震顫、扭轉性運動、靜坐不能等錐體外系副反應[11]。奧氮平鎮靜作用較強，有研究顯示奧氮平聯合丙戊酸鈉能更快改善患者的興奮、沖動行為[12，13]，但相對于其他抗精神病藥物，奧氮平的代謝副反應較嚴重，特別是體重增加最為明顯[14]，在治療中顯著降低患者的服藥依從性，增加了治療難度，因而奧氮平在臨床中的應用受到限制。苯二氮卓類藥物的鎮靜作用在臨床中也被用于興奮激越癥狀的治療，但該類藥物較易產生耐受性、成癮及過度鎮靜的不良后果[15]。

綜上所述，利培酮聯合丙戊酸鈉可明顯提高精神分裂癥興奮激越癥狀的療效，同時能明顯增加精神分裂癥的總體療效，可嘗試作為精神科臨床處理精神分裂癥急性期興奮激越手段之一。但目前相應的臨床研究仍較少，尚需后續研究進一步論證，進而指導臨床治療。