原發性縱隔惡性生殖細胞瘤預后因素分析

王夢 崔新征 趙衛浩 張清勇

原發性縱隔惡性生殖細胞瘤（PMMGCT）是一種較罕見的縱隔腫瘤，分為原發性縱隔精原細胞瘤（PMSGCT）與原發性縱隔非精原細胞瘤（PMNSGCT）兩大類。其好發于年輕男性，臨床表現不典型，正確診斷率低，預后較差。由于發病率低，目前國內外對于該病闡述較少，探討其預后影響因素的分析甚少。本研究通過報道河南省人民醫院收治的1例PMMGCT患者并結合文獻復習，分析其生存狀況和預后影響因素，探討其臨床特點、診斷要點、治療方法，從而增強臨床醫師對該病的認識，提高診療水平，改善患者預后。

1 材料與方法

1.1 一般資料河南省人民醫院診治的1例PMMGCT患者，男，41歲，以“間斷性咳嗽2月余”為主訴于2018年5月1日收入河南省人民醫院。患者于入院前2月余出現間斷性咳嗽，無咯血、胸痛、胸悶、呼吸困難等癥狀，入院前10天因咳嗽癥狀加重就診于當地醫院，胸部CT示前縱隔巨大占位，考慮侵襲性胸腺瘤，穿刺活檢病理考慮胸腺癌。為求進一步治療來我院，入院時淺表淋巴結無腫大，無頸靜脈怒張，心肺聽診無異常。我院胸部CT提示惡性胸腺瘤（見圖1），考慮腫塊較大，遂采用多西他賽+卡鉑方案化療兩周期，化療后復查胸部CT示腫塊縮小。于2018年6月18日在全麻下行縱劈胸骨下縱隔腫瘤部分切除并心包部分切除術，術中見病變位于前縱隔內，大小約10cm×6cm×4cm，質硬，與右側縱隔胸膜、上腔靜脈、心包及右肺上中葉粘連。術后病理結果：惡性混合生殖細胞腫瘤，以精原細胞瘤為主，混以少量成熟性畸胎瘤。術后查血清HCG值正常，血清 AFP 值：66.81ng/ml（正常值 0～8.78ng/ml）。術后7月復查CT示心包區多處新發腫塊及結節，前縱隔及右肺上葉胸膜下軟組織影均增大，考慮腫瘤復發轉移（見圖2）。截止2019年5月術后已給予依托泊苷+順鉑+博萊霉素化療6次、放療1療程及胸腔熱灌注治療3次。患者后期治療過程中病情漸加重，于2019年5月底死亡。

圖1 術前胸部CT

圖2 術后7月胸部CT

1.2 文獻檢索以“原發性縱隔惡性生殖細胞瘤、原發性縱隔精原細胞瘤、原發性縱隔非精原細胞瘤”為關鍵詞，檢索萬方、知網數據庫1982～2019年的文獻，獲取病理診斷為PMMGCT的病例，并有治療后隨訪及轉歸情況，剔除重復報道者，搜索到符合要求的中文文獻112篇，共154例患者，結合本例共155例。其中男142例（91.6%），女12例（7.7%），1例（0.6%）未說明性別，男女比例為11.8∶1。全組年齡3個月～66歲，平均年齡25.2歲，中位年齡23歲。除4例患者未描述臨床癥狀外，余151例患者中，無癥狀起病者10例，占6.7%，胸痛82例，胸悶氣短64例，呼吸困難11例，咳嗽咳痰52例，發熱24例，上腔靜脈綜合征18例，痰中帶血7例，咯血4例，乏力8例，消瘦6例，睪丸發育不良2例，性早熟2例，男性患者乳房發育2例。

1.3 血清學檢查155例患者中僅51例患者行甲胎蛋白（AFP）和（或）血清學絨毛膜促性腺激素（HCG）檢查。42例AFP陽性患者（1例 PMSGCT，41例PMNSGCT），6例 AFP 陰性患者（皆為 PMSGCT）；15例HCG陽性患者（5例PMSGCT，10例PMNSGCT），15例HCG陰性患者（2例PMSGCT，13例PMNSGCT）。

1.4 治療155例患者中115例行手術治療，余未手術。除4例患者放化療與否不詳外，余151例中88例接受了化療，58例接受了放療。88例接受化療患者中，有49例患者給出了具體化療方案，其中42例化療方案是以順鉑為基礎的聯合化療方案。

1.5 病理類型全部患者均有病理結果證實，其中46 例 PMSGCT（29.7%），109 例 PMNSGCT（70.3%），PMNSGCT中12例未成熟畸胎瘤，58例卵黃囊瘤，5例胚胎性癌，10例絨毛膜癌，24例混合生殖細胞瘤（20例2種成分混合，4例3種成分混合）。

1.6 分期標準本研究中PMMGCT的分期采用Moran和Suster的縱隔生殖細胞瘤分期[1]。Ⅰ期：病變局限于縱隔，尚未侵及鄰近結構；Ⅱ期：病變局限于縱隔，侵及鄰近結構（胸膜、心包、大血管等）；Ⅲa期：伴有胸腔內轉移（淋巴結、肺等）；Ⅲb期：伴有胸腔外轉移。

1.7 腫瘤位置及分期155例中有127例描述了腫瘤位置，101例位于前縱隔，13例位于前中縱隔，5例位于中縱隔，1例位于中后縱隔，7例位于后縱隔（皆為PMNSGCT）。有139例有腫瘤臨床分期描述，其中PMSGCT中Ⅰ期4例，Ⅱ期20例，Ⅲa期10例，Ⅲb期7例；PMNSGCT中Ⅰ期6例，Ⅱ期21例，Ⅲa期49例，Ⅲb期22例。

1.8 生存分析及生存曲線PMMGCT患者1年、3年、5年生存率分別為 57.4%、43.5%、25.7%，中位生存期為21個月。PMMGCT總生存曲線見圖3，PMSGCT與PMNSGCT生存曲線對比見圖4。

圖3 PMMGCT生存曲線

圖4 PMSGCT與PMNSGCT生存曲線對比

1.9 統計學方法應用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。單因素分析采用Kaplan-Meier模型的Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

單因素分析結果顯示，性別、年齡及手術與否對患者的預后無影響，而病理類型、臨床分期、腫瘤長徑、胸外轉移、化療與否及放療與否這6項因素與患者預后有關（P＜0.05），見表1。其中，影響因素年齡中有2例文獻內未說明，腫瘤長徑中有21例文獻內未說明，胸外轉移中有16例文獻內未說明。多因素分析結果顯示，病理類型、胸外轉移、化療與否及放療與否是患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）。見表2。

表1 PMMGCT預后的單因素分析結果

表2 PMMGCT預后的多因素Cox回歸分析結果

3 討論

PMMGCT是一種較罕見的腫瘤，屬于性腺外生殖細胞瘤，占縱隔腫瘤的1%～4%，占生殖細胞腫瘤的1%～5%[2]。PMMGCT發病在性腺外生殖細胞瘤中位于首位，最常見部位為前縱隔。PMMGCT病因尚不明確，目前認為是由于胚胎發育過程中，生殖細胞沿中線向性腺遷移時停止在縱隔中，并在縱隔中存活下來。PMMGCT根據其病理類型可分為PMSGCT與PMNSGCT兩大類，PMNSGCT包括未成熟畸胎瘤、卵黃囊瘤、胚胎性癌、絨毛膜癌、混合性生殖細胞瘤（兩種或兩種以上的生殖細胞瘤并存）。

PMMGCT好發于青年男性，20～40歲居多。本研究中男性患者占91.6%，中位發病年齡23歲，20～40歲占56.1%。PMMGCT和其他縱隔腫瘤一樣，臨床癥狀不典型，無特異性，極易發生誤診、誤治。PMSGCT與PMNSGCT臨床特點稍不同，PMSGCT臨床癥狀通常與腫瘤大小和相鄰組織的壓迫或侵犯有關，最常見的癥狀為胸痛、呼吸困難、咳嗽及體重減輕，其中無癥狀起病、無意間發現腫瘤的為20%～30%。PMNSGCT臨床癥狀除上述外，還可表現為性早熟、男子乳房發育及Klinefelter綜合征（47，XXY核型）[3]，除此之外，還可合并非化療引起的血液惡性腫瘤[4]。本研究中性早熟或男子乳房發育、睪丸發育不良者共6例，皆為PMNSGCT患者。影像學上PMSGCT多表現為均勻、邊界清楚的軟組織腫塊，PMNSGCT多表現為非均勻、不規則且具有侵襲性的軟組織腫塊。與PMSGCT不同，PMNSGCT常出現廣泛的中央區域壞死、出血及囊性改變。

PMMGCT臨床表現及影像學表現均不典型，與其他縱隔腫瘤鑒別困難，診斷較困難。在診斷PMMGCT時，血清腫瘤標志物可幫助提高正確診斷率。PMSGCT一般AFP不高，β-HCG于7%～10%的患者中升高，PMNSGCT中卵黃囊瘤可產生AFP；胚胎性癌、絨毛膜癌可產生β-HCG。有研究顯示，前縱隔占位青年男性患者，若其血清AFP和（或）β-HCG升高，無需取活檢，即可診斷為PMNSGCT，并應及時給予規范化治療[5]。PMMGCT的最終確診有賴于組織學病理檢查，術前因穿刺組織受限、壞死組織干擾及組織受壓，使得穿刺結果具有一定局限性，這降低了醫師術前對該病的正確診斷率，從而錯選治療方案，影響患者預后。因此PMMGCT的診斷需要影像學檢查、血清腫瘤標志物及組織學病理檢查共同診斷。然而本研究中155例患者僅51例行血清AFP和（或）β-HCG檢查，說明國內醫師對該病暫未充分了解掌握。初診縱隔腫瘤的患者，尤其是男性患者，最好常規檢測血清中AFP及β-HCG值，以便提高PMMGCT正確診斷率。

PMSGCT對放療與化療均敏感，而PMNSGCT對以順鉑為主的化療敏感。PMSGCT是縱隔腫瘤中對放射高度敏感的腫瘤，研究表明放射治療可以提高PMSGCT患者長期生存率[6]，當化療聯合放療治療巨大PMSGCT時，效果良好[7]。目前PMNSGCT的標準治療方法為使用以鉑類為主的聯合化療配合手術切除殘余腫瘤[8]。目前一線化療方案為順鉑聯合博萊霉素、依托泊苷（PEB方案），PMNSGCT患者治療上使用一線化療方案及手術成功后，治愈率可達 50%～60%[9]。

與其他部位生殖細胞瘤比較，發生在縱隔中的生殖細胞瘤預后較差。無肺、內臟轉移的PMSGCT對放化療敏感，預后良好，可長期無病生存，5年的總生存率為88%[10]。PMMGCT中PMNSGCT預后最差，其5年總生存率為40%。本研究中PMSGCT 5年生存率為78%，PMNSGCT為5.6%，PMNSGCT患者預后明顯較差，分析原因可能與本研究中患者治療前正確診斷率低、行化療者比例較低有關。因PMMGCT發病率較低，截至目前關于其預后研究較少。以往對PMNSGCT的研究中，生存率較好的主要因素是化療后或手術后腫瘤標志物水平恢復正常、完整切除、無縱隔外疾病和切除標本中無殘留存活腫瘤[11，12]。本研究顯示病理類型、胸外轉移、化療及放療是PMMGCT患者預后的獨立影響因素，因此對于PMMGCT應早期正確診斷，對于確診為PMMGCT的患者應及早行放化療治療。

綜上所述，PMMGCT是一種較罕見的縱隔腫瘤，好發于20～40歲男性，臨床表現及影像學檢查均無特異性，易造成誤診，應列入縱隔腫瘤年輕男性患者的鑒別診斷中。治療上目前采用放化療綜合治療，首選以順鉑為主的化療方案，PMNSGCT預后較PMSGCT差，胸外轉移者預后差，早期正確診斷及規范治療對PMMGCT預后至關重要。