穿支動脈疾病型腦梗死進(jìn)展性運(yùn)動障礙的相關(guān)因素分析及預(yù)后研究

周娟，石富銘，陳書閣，張麗文，董立平，王鐵軍

穿支動脈疾病（penetrating artery disease，PAD）是指穿支動脈口粥樣硬化或小動脈纖維玻璃樣變而導(dǎo)致的急性穿支動脈供血區(qū)的孤立梗死灶[1]。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，穿支動脈供血區(qū)梗死早期易發(fā)生神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），發(fā)生率可高達(dá)17%～75%[2-3]。也有文獻(xiàn)報道，腦梗死患者中約1/3的患者為PAD型腦梗死，且多表現(xiàn)為進(jìn)展性運(yùn)動障礙（progressive motor deficits，PMD）[4-5]。PAD臨床癥狀多較輕，預(yù)后良好，但仍有部分患者會發(fā)生病情進(jìn)展，預(yù)后不良。PAD及其進(jìn)展的危險因素有很多，與PMD相關(guān)的研究也越來越多，但對其長期預(yù)后及復(fù)發(fā)情況的隨訪研究較少。本研究分析與PAD進(jìn)展相關(guān)的實(shí)驗室指標(biāo)、病灶形態(tài)等危險因素，并對患者進(jìn)行3個月及6個月隨訪研究，探討其預(yù)后及復(fù)發(fā)情況。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 連續(xù)入組2014年3月-2017年3月在北京市大興區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的PAD患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②發(fā)病時間≤72 h，③臨床診斷為腦梗死，經(jīng)檢查證實(shí)為穿支動脈供血區(qū)孤立梗死灶的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病因所致的腦梗死，包括心源性腦栓塞、瘤卒中等；②合并感染性或免疫性疾病；③合并嚴(yán)重心、肺、肝或腎功能不全者；④病灶側(cè)腦動脈有嚴(yán)重狹窄或閉塞者。

1．2 病史采集及影像學(xué)分析 收集患者的臨床資料，包括：①一般人口學(xué)資料及血管危險因素，包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、高脂血癥史、吸煙及飲酒史等[6]；②住院期間病情發(fā)展情況及出院時神經(jīng)功能狀態(tài)，包括入院、進(jìn)展（5 d內(nèi)）及出院時NIHSS評分；③實(shí)驗室指標(biāo)，包括TC、TG、LDL-C、Hcy、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）及空腹血糖、hs-CRP、D-二聚體等；④由2名具有5年以上神經(jīng)血管MRI診斷經(jīng)驗的醫(yī)師采用盲法，分別獨(dú)立完成對梗死病灶形態(tài)（橢圓形、條索形、點(diǎn)狀）及直徑大小的圖像分析（采用RadiAnt DICOM Viewer 4．6．9軟件），其中病灶直徑采用兩人測量的平均值；⑤血管檢查結(jié)果，如頸部血管彩超、TCD、頭顱MRA、CTA或DSA等。

發(fā)病3個月及6個月進(jìn)行電話隨訪，終點(diǎn)事件包括：①mRS評分：0～2分為預(yù)后良好，3～5分為預(yù)后不良[7]；②腦梗死復(fù)發(fā)情況。

1．3 分組和數(shù)據(jù)比較 按照入院后是否出現(xiàn)PMD分為PMD組和非PMD組，比較兩組基線資料、血管危險因素、神經(jīng)功能缺損、3個月和6個月預(yù)后及復(fù)發(fā)情況。

PMD是指卒中發(fā)生后的5 d內(nèi)NIHSS評分中的運(yùn)動條目增加≥1分，或運(yùn)動條目波動≥1分，并排除因感染、血糖異常及心功能障礙等因素引起的病情加重[5]。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19．0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料符合正態(tài)分布，以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將單因素分析中P＜0．2的相關(guān)因素納入多因素分析，以PMD為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，計算OR值和95%CI。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料 研究共入組PAD型腦梗死患者287例，其中女性138例，男性149例，年齡26～77歲，平均61±7歲。PMD組95例（33．1%），非PMD組192例（66．9%）。6個月失訪12例（4．2%），其中PMD組4例，非PMD組8例。住院及隨訪期間，兩組中均無死亡病例。

2．2 單因素分析結(jié)果 PMD組和非PMD組患者年齡、既往史差異無統(tǒng)計學(xué)意義；PMD組患者男性比例、吸煙率、HbA1c、Hcy和D-二聚體水平高于非PMD組，梗死灶直徑大于非PMD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

兩組入院時NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但出院時PMD組NIHSS評分高于非PMD組；3個月隨訪PMD組預(yù)后良好率較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，6個月兩組預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組3個月及6個月腦梗死復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1～表2）。

2．3 多因素分析結(jié)果 Logistic回歸分析顯示高HbA1c水平（OR1．083，95%CI1．062～1．105，P=0．03）和較大的梗死灶直徑（OR1．051，95%CI1．030～1．073，P=0．01）是PAD患者出現(xiàn)PMD的獨(dú)立危險因素。

3 討論

中國缺血性卒中分型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）把缺血性卒中的病因分為：心源性卒中、大動脈粥樣硬化型、PAD、其他病因和病因不明型[8]。由PAD引起的腦梗死，包括血管纖維玻璃樣變及穿支動脈口血栓形成這兩種病理改變[9]。目前的影像學(xué)不能檢測穿支動脈管壁的情況，因此在臨床上對于兩種病理的形成過程難以區(qū)分[10]。PAD型腦梗死可能有目前研究尚未明確的潛在危險因素及發(fā)病機(jī)制[11]。有研究提示PMD的機(jī)制可能是細(xì)小栓塞形成，認(rèn)為細(xì)小栓塞的主要游走途徑為軟腦膜血管側(cè)支，并不能引起梗死，當(dāng)栓塞量多時才可導(dǎo)致PAD型腦梗死的發(fā)生，所以細(xì)小栓塞數(shù)量增多是促進(jìn)PMD發(fā)生的原因之一[12-13]。此外，軟腦膜側(cè)支循環(huán)的變異也參與了PMD的發(fā)生[14]。小血管本身的病變使穿支小動脈的分支逐漸地閉塞，從而也可能導(dǎo)致了PMD的發(fā)生[4]。

表1 單因素分析結(jié)果

卒中急性期癥狀加重率達(dá)20%～40%[15-16]。PMD在PAD中占很大比例，為PAD型腦梗死的一大特點(diǎn)[17]。本研究的PAD患者中PMD發(fā)生率為33．1%（95/287），且以男性患者居多，與既往研究結(jié)果相符。

有研究證實(shí)，吸煙與卒中發(fā)病率呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，是顱內(nèi)動脈粥樣硬化性病變的主要危險因素之一[18]。本研究發(fā)現(xiàn)伴有PMD的PAD患者吸煙率更高，可能與本研究入組的PMD患者中以男性居多有關(guān)，結(jié)果提示對吸煙的男性PAD患者應(yīng)引起足夠重視，并勸導(dǎo)其戒煙。糖尿病與腦梗死風(fēng)險的增加或卒中后預(yù)后不良明確相關(guān)[19-22]。約40%的患者存在卒中后高血糖，對預(yù)后不利[23]，而且糖尿病患者更易出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙惡化[22]。本研究雖未發(fā)現(xiàn)糖尿病患者更易出現(xiàn)PMD，但出現(xiàn)PMD的患者HbA1c水平更高，提示長期血糖控制欠佳者更容易出現(xiàn)PMD。本研究的Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)高HbA1c水平及較大腦梗死灶直徑是PAD型腦梗死患者出現(xiàn)PMD的獨(dú)立危險因素，可作為臨床上判斷PAD型腦梗死是否進(jìn)展的預(yù)測因素。

一項回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，與PAD型腦梗死加重相關(guān)的生化指標(biāo)目前只有Hcy和LDL-C，當(dāng)血清中Hcy水平＞20 μmol/L時，病情更容易進(jìn)展，但無明確的線性相關(guān)關(guān)系[24]。本研究雖未發(fā)現(xiàn)LDL-C與PAD的進(jìn)展相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)Hcy增高的患者更易出現(xiàn)PMD。在Tomohiro Kawano等[25]的一項針對進(jìn)展性PAD型腦梗死的多因素分析研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor-alpha，TNF-α）和hs-CRP與病情進(jìn)展正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞間黏附因子（intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、IL-6是PAD型腦梗死的獨(dú)立危險因素，可以作為PAD型腦梗死病情進(jìn)展的標(biāo)志物[26]。另外，國外有研究報道，D-二聚體升高與早期腦梗死病情進(jìn)展有關(guān)[27]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高的PAD患者更易出現(xiàn)PMD，故早期PAD型腦梗死患者若D-二聚體升高，應(yīng)警惕其病情進(jìn)展。

表2 穿支動脈疾病型腦梗死預(yù)后及腦梗死復(fù)發(fā)情況

在Tomoyuki Ohara等[28]進(jìn)行的一項對PAD型腦梗死患者出現(xiàn)PMD的大規(guī)模研究中發(fā)現(xiàn)，MRI-DWI所顯示的新發(fā)病灶形態(tài)是PMD進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。該研究將DWI上所顯示的病灶形態(tài)分為單一橢圓形病灶和衛(wèi)星型病灶兩種形式，具有衛(wèi)星型病灶特點(diǎn)的患者進(jìn)展率為43%，顯著高于單一橢圓形病灶組（21%）。本研究雖未發(fā)現(xiàn)病灶形態(tài)與PAD型腦梗死患者病情進(jìn)展的關(guān)系，但結(jié)果數(shù)據(jù)提示PMD組患者中以橢圓形病灶為主，提示在臨床中應(yīng)警惕具有此類病灶患者病情進(jìn)展的可能。

雖然目前的診療方法尚無法阻止急性期PAD型腦梗死患者PMD的發(fā)生，但此類患者的神經(jīng)功能預(yù)后一般較好[29]。本研究發(fā)現(xiàn)PMD患者3個月及6個月復(fù)發(fā)率相對較高，早期（發(fā)病3個月）神經(jīng)功能損害雖較重，但遠(yuǎn)期（發(fā)病6個月）預(yù)后較好，與未出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者預(yù)后相似。國內(nèi)的氯吡格雷用于急性非致殘性缺血性腦血管病事件高危人群的療效（Clopidogrel in High-risk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究顯示，早期聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林21 d可減少輕型卒中（NIHSS評分≤3分）患者90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率[30]。而PAD型腦梗死多數(shù)癥狀相對較輕，屬于輕型卒中，因此CHANCE研究的結(jié)果也為PAD型腦梗死的臨床治療和研究提供了新的思路。

雖然通過常規(guī)手段檢出穿支動脈的狹窄及硬化存在一定困難，但目前高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的應(yīng)用使檢測PAD有了可能。HR-MRI雖然不能直接判定穿支動脈的狹窄情況，但可以檢測出穿支動脈上游載體動脈的病變，因此可間接反映穿支動脈病變[31]。本研究未進(jìn)行HR-MRI檢查以了解此類患者更詳細(xì)的病變影像學(xué)特點(diǎn)，隨著技術(shù)的進(jìn)步，針對PAD及其所致腦梗死的后續(xù)研究中，會利用更先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)來進(jìn)行此類患者影像學(xué)標(biāo)志、影像學(xué)與臨床特點(diǎn)和預(yù)后關(guān)系的研究。另外，本研究為單中心，相對樣本量較小的研究，也可能會造成一定的結(jié)果偏移，在后續(xù)研究中也會相應(yīng)調(diào)整，進(jìn)行更長期、更大樣本量的研究。