卒中超急性期靜脈溶栓后癲癇發作1例報道

陳靜娟，李國德，許佐航，杜樸，丁楠，段振鵬，王玉凱，章成國，張國華

1 病例介紹

患者女性，79歲，因“右側肢體無力1．5 h”于2017年9月7日入院。患者1．5 h前起床時突覺右側上肢麻木無力，構音欠清，表達稍困難，持物不能，可緩慢行走但不穩，余無不適。家屬送至本院急診科就診，當時查體：神志清，血壓202/89 mm Hg，心率73次/分，右上肢肌力近端3級，遠端1級，右下肢肌力4級。急診心電圖結果：快速型心房顫動，完全性右束支阻滯，1次成對室性早搏，ST-T改變。頭顱CT檢查提示：多發腔隙性腦梗死，腦萎縮。急診予控制血壓，并收住神經內科。

既往史：高血壓病史20年，未規律服藥。曾因“病態竇房結綜合征”安裝心臟起搏器。否認糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、癲癇病史。

入院查體：脈搏69次/分，血壓175/78 mm Hg。五官正常，神志清晰，構音欠清，表達困難，眼球活動正常。鼻唇溝右側變淺，伸舌偏右。心率82次/分，心律不齊，肺腹部檢查無異常。頸軟無抵抗，雙側頸動脈聽診無雜音。右上肢肌力近端3級，遠端1級，右下肢肌力4級，肌張力降低，左側正常，偏癱步態。雙側痛溫覺對稱，雙側腱反射正常。Babinski征右側陽性、左側陰性。NIHSS評分9分，CHADS2評分2分，CHA2DS2-VASc評分6分，HAS-BLED評分3分。

入院診斷：

腦梗死

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

心律失常

（快速型心房顫動，陣發型室性早搏）

心臟起搏器植入術后

高血壓

診治經過：入院后繼續予以烏拉地爾控制血壓。檢驗凝血功能、肝腎功能、血糖、電解質均未見異常。CT未見責任病灶，符合急性缺血性卒中超早期溶栓條件，于發病后225 min予rt-PA靜脈溶栓（0．6 mg/kg）。使用方法：rt-PA總量31．2 mg加至生理鹽水100 mL中，5 min內推注10 mL液體，剩余液體60 min內靜脈滴注完畢。同時密切監測生命體征、NIHSS評分。溶栓治療5 h后患者右側肢體肌力改善，NIHSS評分5分，6 h后降至3分，24 h后為0分。

靜脈注射rt-PA結束后5 min，患者突發右側嘴角抽搐1次，表現為右側眼瞼閉合、右側面部肌肉抽搐、嘴角向右側歪斜，說話含糊，持續時間約2 min，發作時患者意識清楚，無伴隨癥狀。之后20 min、60 min各發作1次，癥狀同前，每次持續約30 s。第3次發作期腦電圖顯示背景以α波節律為主，左側前額、額、頂區頻發節律性3 Hzδ波，并出現節律性肌電干擾相，右側明顯（臨床發作）（圖1）。抽搐后復查頭顱CT未見腦出血。

圖1 患者第3次發作期間腦電圖

完善腦電圖后，考慮為癲癇發作，立即給予苯巴比妥0．1 g肌肉注射，后予口服奧卡西平片150 mg，每日2次，連續服用2周，癲癇未再發作。溶栓治療24 h后予缺血性卒中常規治療。患者有心臟起搏器植入無法行頭顱MRI檢查，發病后1周查頭頸部CTA提示：左側大腦前動脈A1段輕度狹窄（圖2）。經胸心臟超聲檢查提示：主動脈瓣、三尖瓣關閉不全（輕度）；左心室收縮功能正常；左心室順應性減退。1周后出院，門診隨訪。

2 討論

卒中后癇性發作（post-stroke seizure）和卒中后癲癇（post-stroke epilepsy）是卒中后常見并發癥。卒中和癲癇二者之間有著十分密切的聯系，前者是指卒中后單次或復發性癇性發作，與卒中導致的可逆性或不可逆性腦組織損傷有關[1]。卒中后癲癇是指卒中前無癲癇病史，在卒中后一定時間內出現的癲癇發作并排除腦部和其他代謝性病變，腦電監測到的癇性放電區域與卒中部位具有一致性[2-3]。

根據卒中后癲癇的初發時間，可分為早發性癲癇和遲發性癲癇，兩者預后不同。卒中后2周內發生的癲癇發作為早發性卒中后癇性發作，24 h內為高峰期，之后隨著卒中的好轉，癲癇發作緩解，或者隨著卒中病程進展而加重，甚至出現癲癇持續狀態。卒中后遲發性癇性發作與神經細胞再生、膠質細胞增生、神經網絡重構等因素有關，大多會出現癲癇反復發作，需要長期、規律使用抗癲癇藥物干預。

卒中后癲癇原發病以腦出血為主，特別是早發性癲癇，缺血性卒中以晚發性癲癇多見，對于急性缺血性卒中患者在超早期rt-PA靜脈溶栓治療后出現早發性癇性發作的相關報道并不多[4]。不同的流行病學調查對卒中后癲癇的發病率報道差異大，普遍認為卒中占所有癲癇病因的3%～30%[5-9]。中國2014年《急性缺血性腦卒中診治指南》中總結缺血性卒中后癲癇的早期發生率為2%～33%，晚期發生率晚為3%～67%[10]。皮層受累、心臟栓子脫落也是卒中后癲癇的高危因素[11]。

本病例具有典型的缺血性卒中病程、溶栓治療有效、結合影像檢查，可以確診為腦梗死。在靜脈溶栓結束后突發出現癱瘓側的面部肌肉抽搐，為局灶性發作，60 min內發作3次，具備突發性、短暫性、刻板性特點，結合患者既往無癲癇病史、發作時的腦電圖改變與卒中部位一致，診斷為卒中后早發性癇性發作。一般認為，腦梗死早發性癇性發作發病機制為大腦皮層受損[12]。腦梗死早期，由于腦組織缺血缺氧，葡萄糖代謝發生障礙，導致神經細胞鈉泵衰竭，鈉離子內流，破壞神經細胞膜的穩定性，神經元過度除極化，產生癇樣放電。患者梗死區域為左側大腦中動脈供血區域，影響左側額葉運動區，因此出現右側面部抽搐。

圖2 患者頭顱CT、CTA圖像

本例患者還有其特殊之處。首先是患者在腦梗死超急性期，并且接受了靜脈溶栓治療。溶栓后梗死血管復通，會產生再灌注損傷，破壞神經細胞膜的穩定性，誘發癇樣放電。患者靜脈注射rt-PA結束后5 min即出現癲癇發作，1 h內發作3次，而癱瘓癥狀在5 h后才改善，不排除以下可能：使用rt-PA后栓子溶解，血供部位產生再灌注損傷而癲癇發作，之后神經細胞功能恢復，因此使用小劑量抗癲癇藥物也能達到無發作[13]。其次，值得注意的是，患者進行了超早期靜脈溶栓治療。有報道認為，rt-PA能激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）受體NR1亞基及蛋白酶活化受體1通路等，促進神經細胞鈣離子內流，產生鈣離子超載，影響神經信號傳遞，并產生神經毒性，進一步破壞血腦屏障，并加重水腫，誘發腦出血。癲癇發作、持續等機制，與NMDA受體的活性大小有關[14-15]。rt-PA激活NMDA受體，能否誘發癲癇發作的相關報道不多。本例患者為栓塞事件，栓子來源于心臟，病損部位靠近額葉皮層，急性期腦組織缺血缺氧，葡萄糖代謝發生障礙，溶栓后血管再灌注損傷，rt-PA的神經毒性等多重因素導致急性卒中超早期癲癇發作。不同于常見的卒中后癇性發作的機制[6]。

腦梗死早期癲癇發作需要治療。卒中急性期過后，是否繼續應用抗癲癇藥物，治療療程多長，目前尚無定論，需要根據患者情況具體處理。《2014年中國急性期缺血性腦卒中診治指南》建議孤立發作一次或急性期癲癇發作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物（Ⅳ類推薦，D級證據）[10]。綜合分析考慮該患者為超早期卒中后早發性癇性發作，與再灌注損傷、rt-PA神經毒性有關，2周后上述因素消失，因此僅予2周抗癲癇藥物治療，隨訪過程中如出現癇性發作，則按正規癲癇治療。

大量研究表明，卒中后癲癇出現是患者預后不良的重要標志，特別是癲癇持續狀態的發生，可導致卒中患者死亡和致殘機會增加[3]。目前rt-PA已經成為超急性期腦梗死溶栓的首選藥物，使用過程中需要注意其可能誘導癲癇發作，增加腦梗死患者的治療風險。在溶栓過程中，一旦發生癲癇發作，操作者首先應該排除并發腦出血，做相關的檢查；其次，也應該考慮到再灌注損傷、rt-PA激活NMDA受體的可能，在控制癲癇發作之余，重新評估繼續溶栓治療的風險。