阿帕替尼用于鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效與安全性

陳蜜 王錫恩 張靜

[摘要] 目的 探討阿帕替尼用于鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效與安全性。 方法 選取寧波大學(xué)附屬鄞州醫(yī)院2017年1月～2018年1月間診斷及治療的鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者72例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為阿帕替尼組（36例）及吉西他濱組（36例），阿帕替尼組采用口服阿帕替尼方案，0.25 g，bid;吉西他濱組采用靜滴吉西他濱方案，每日劑量1000 mg/m2，比較兩組患者的療效、總生存、無進(jìn)展生存以及不良反應(yīng)。 結(jié)果 阿帕替尼組ORR顯著高于吉西他濱組（47.22% vs 22.22%;χ2=4.963，P=0.025）;阿帕替尼組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為8.0（5.0～10.5）個(gè)月，吉西他濱組中位PFS為5.0（3.0～8.8）個(gè)月，阿帕替尼組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著低于吉西他濱組[HR=0.631，95%CI（0.382，1.043），P=0.046];阿帕替尼組未達(dá)到中位生存時(shí)間，吉西他濱組中位生存時(shí)間為6.0（3.8～12.0）個(gè)月，阿帕替尼組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于吉西他濱組[HR=0.556，95%CI（0.300，1.030），P=0.049];阿帕替尼組3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于吉西他濱組（30.56% vs 47.22%;χ2=6.769，P=0.009）。 結(jié)論 阿帕替尼具有較好的治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效與安全性。

[關(guān)鍵詞] 阿帕替尼;鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌;吉西他濱;生存時(shí)間

[中圖分類號(hào)] R737.31 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）31-0074-04

Efficacy and safety of apatinib in platinum-resistant recurrent ovarian cancer

CHEN Mi ? WANG Xien ? ZHANG Jing

Department of Integrated Chinese and and Western Medicine Oncology， Affiliated Yinzhou Hospital of Ningbo University， Ningbo ? 315000， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of apatinib in platinum-resistant recurrent ovarian cancer. Methods 72 patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer who were diagnosed and treated from January 2017 to January 2018 in Affiliated Yinzhou Hospital of Ningbo University were selected. The random number table method was used to divide the patients into apatinib group（36 cases） and gemcitabine group（36 cases）. The apatinib group was orally given apatinib， 0.25 g， bid; the gemcitabine group was given intravenous infusion of gemcitabine at a daily dose of 1000 mg/m2. The efficacy， overall survival， progression-free survival， and adverse reactions were compared between the two groups. Results The ORR in the apatinib group was significantly higher than that in the gemcitabine group（47.22% vs 22.22%; χ2=4.963， P=0.025）; the median progression-free survival time in the apatinib group was 8.0（5.0-10.5） months. The median PFS in the gemcitabine group was 5.0（3.0-8.8） months. The risk of disease progression was significantly lower in the apatinib group than in the gemcitabine group[HR=0.631， 95%CI（0.382， 1.043）， P=0.046）; the apatinib group did not reach the median survival time. The median survival time in the gemcitabine group was 6.0（3.8-12.0） months. The risk of death was significantly lower in the apatinib group than in the gemcitabine group[HR=0.556， 95%CI（0.300， 1.030）， P=0.049]; the incidence rate of adverse reactions of grade 3 and above in the apatinib group was significantly lower than that in the gemcitabine group（30.56% vs 47.22%; χ2=6.769， P=0.009）. Conclusion Apatinib has a good efficacy and safety in the treatment of platinum-resistant recurrent ovarian cancer.

[Key words] Apatinib; Platinum-resistant recurrent ovarian cancer; Gemcitabine; Survival time

卵巢癌是女性死亡率最高的腫瘤[1]，使用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后輔助以鉑類為基礎(chǔ)的化療是當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[2]。雖然大多數(shù)卵巢癌對(duì)化療敏感，但仍具有較高的復(fù)發(fā)及鉑類耐藥率，據(jù)統(tǒng)計(jì)約75%的晚期卵巢癌患者會(huì)復(fù)發(fā)，這其中約30%對(duì)鉑類敏感[3]，此類鉑類耐藥性復(fù)發(fā)性卵巢癌多數(shù)預(yù)后不良，治療目的為改善患者癥狀及提高生活質(zhì)量，因此治療首選非鉑類藥物，包括吉西他濱、多西他賽、依托泊苷、紫杉醇等。阿帕替尼作為血管生成抑制的靶向藥物，可有效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體，進(jìn)而發(fā)揮抑制癌細(xì)胞生長的作用，研究[4]顯示其可有效且安全的提高晚期難治性胃癌患者的總生存期（overall survival，OS）及無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS），但其對(duì)于鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效及安全性與其他化療藥物的對(duì)比報(bào)道較少，為此本研究對(duì)我院72例鉑類耐藥復(fù)發(fā)性患者進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取寧波大學(xué)附屬鄞州醫(yī)院2017年1月～2018年1月間診斷及治療的鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）卵巢癌診斷均經(jīng)病理明確且符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》[5]，經(jīng)一線含鉑類化療方案治療且緩解期<6個(gè)月;（2）復(fù)發(fā)定義為影像學(xué)可測(cè)量的腫瘤病灶;（3）患者必須至少2種標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗;（4）體力情況符合ECOG評(píng)分≤2;（5）預(yù)計(jì)生存期>15周;（6）心、肺、肝等重要臟器及骨髓造血功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)腫瘤;（2）已出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;（3）存在胃腸疾病異常可能影響到藥物的服用者;（4）6個(gè)月內(nèi)存在如心臟血管成形術(shù)或支架植入術(shù)、心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、心力衰竭等心血管疾病;（5）伴有血尿、出血性疾病或原因不明的血壓異常。共納入72例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為阿帕替尼組及吉西他濱組，每組36例，兩組一般資料無明顯差異（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究所有患者均簽署知情同意書及化療同意書，并已通過我院倫理委員會(huì)審批。

1.2 治療方案

1.2.1 阿帕替尼組 ?使用阿帕替尼（商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140105，0.25 g/片），起始劑量0.25 g，po，bid，治療中發(fā)生手足癥候群使用局部干預(yù)，如皮質(zhì)類固醇、角化劑、保濕劑或光療，發(fā)生白細(xì)胞減少使用集落刺激因子，發(fā)生高血壓使用血管緊張素受體阻滯劑或鈣拮抗劑治療。若發(fā)生3級(jí)及以上血液不良事件、高血壓、手足癥候群或其他有必要減量的副作用時(shí)減量至0.25 g，qd，若發(fā)生疾病進(jìn)展、減量后仍有不可接受的毒性作用、開始治療周期后因毒性累積需單次停藥>14 d或停藥>2次則終止使用阿帕替尼并改用其他化療方案。

1.2.2吉西他濱組 ?使用吉西他濱（商品名：健擇，Eli Lilly and Company，國藥準(zhǔn)字H20110535，200 mg/支），起始劑量1000 mg/m2，單次靜滴時(shí)間>30 min，每周1次，連續(xù)3周，休息1周，每4周為1個(gè)周期，若發(fā)生3級(jí)及以上血小板或紅細(xì)胞減少進(jìn)行相應(yīng)的成分輸血。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

阿帕替尼組在用藥2個(gè)月吉西他濱組在用藥2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，療效評(píng)價(jià)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為：完全緩解（complete remission，CR）：瘤體完全消失;部分緩解（partial remission，PR）：瘤體長徑總和縮小≥30%;疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：瘤體長徑總和有縮小，但未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn);疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：瘤體長徑總和增加或出現(xiàn)新發(fā)病灶;總緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）。無進(jìn)展生存是指從入組開始到發(fā)生任何事件的時(shí)間，包括死亡、疾病進(jìn)展、改換化療方案、改為化療、加用其他治療、發(fā)生致死性或不能耐受的副作用等事件，總生存時(shí)間是指患者從開始治療至死亡或隨訪截止的時(shí)間。不良反應(yīng)根據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.0版進(jìn)行評(píng)估和統(tǒng)計(jì)，分為：1級(jí)（輕度），無癥狀或輕微;2級(jí)（中度），需要小、局部、非侵入性治療;3級(jí)（重度），嚴(yán)重或醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會(huì)立即危及生命;4級(jí)，危及生命需緊急治療;5級(jí)，不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。主要比較3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 隨訪

于門診每個(gè)月進(jìn)行隨訪，檢查患者生命體征、血常規(guī)、肝腎功能、血清腫瘤標(biāo)記物水平，必要時(shí)使用增強(qiáng)CT評(píng)估進(jìn)展情況，同時(shí)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪截止日期2019年1月31日。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0和GraphPad Prism 7.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，等級(jí)變量采用秩和檢驗(yàn);不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位間距）的形式表示，Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)比較組間差異，服從正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，使用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用Log rank檢驗(yàn)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard ratio， HR）及其95%置信區(qū)間。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

本研究中阿帕替尼組未出現(xiàn)停藥患者，阿帕替尼組中位隨訪時(shí)間為9個(gè)月，吉西他濱組中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月。

2.2 兩組近期療效對(duì)比

阿帕替尼組ORR顯著高于吉西他濱組（47.22% vs 22.22%;χ2=4.963，P=0.025），見表2。

2.3 兩組無進(jìn)展生存對(duì)比

阿帕替尼組中位PFS為8.0（5.0～10.5）個(gè)月，吉西他濱組中位PFS為5.0（3.0～8.8）個(gè)月，阿帕替尼組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著低于吉西他濱組[HR=0.631，95%CI（0.382，1.043），P=0.046]，見圖1。

2.4 兩組患者總生存對(duì)比

阿帕替尼組未達(dá)到中位OS，吉西他濱組中位OS為6.0（3.8～12.0）個(gè)月，阿帕替尼組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于吉西他濱組[HR=0.556，95%CI（0.300，1.030），P=0.049]，見圖2。

2.5 兩組治療不良反應(yīng)對(duì)比

阿帕替尼組3級(jí)及以上不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于吉西他濱組（30.56% vs 47.22%;χ2=6.769，P=0.009），見表3。

3 討論

在鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的發(fā)生和進(jìn)展中，新生血管的生成在其中具有重要作用，其中血管內(nèi)皮生長因子受體[8]（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，同時(shí)針對(duì)VEGFR信號(hào)通路的靶向治療也被證實(shí)是卵巢癌有前景的治療策略之一，也因此開發(fā)了多種VEGFR抑制劑，包括索拉非尼[9]、凡德他尼[10]、西地尼布[11]等，均具有較好的抗癌效果。吉西他濱是NCCN推薦的用于鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的化療藥物，同時(shí)阿帕替尼作為新型抗血管生成的VEGFR抑制劑，兩者在鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌間的治療療效及安全性的對(duì)比相關(guān)報(bào)道較少，為此，本研究進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究。

本研究顯示，阿帕替尼組總緩解率顯著高于吉西他濱組，當(dāng)前研究[12]表明吉西他濱的抗癌機(jī)制主要為：其在體內(nèi)經(jīng)核苷激酶作用下生成具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，二磷酸核苷可抑制核苷酸還原酶活性，減少DNA合成所必須的三磷酸脫氧核苷的生成;三磷酸核苷可與DNA或RNA合成中所必須的三磷酸脫氧核苷競爭摻入至DNA及RNA鏈，起到阻止DNA及RNA合成作用，表現(xiàn)為DNA合成期的細(xì)胞中G1期/S期交接點(diǎn)細(xì)胞進(jìn)展受到抑制。因此普遍認(rèn)為吉西他濱是治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效藥物[13]。本研究中吉西他濱組的ORR為22.22%，與之前報(bào)道[14]相近，也證實(shí)了吉西他濱對(duì)于鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療效果，而本研究中阿帕替尼的ORR為47.22%，顯著高于吉西他濱，顯示出阿帕替尼在鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的短期治療優(yōu)勢(shì)。

此外，本研究結(jié)果還顯示阿帕替尼組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著低于吉西他濱組，表明阿帕替尼對(duì)鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的預(yù)后也優(yōu)于吉西他濱。提高患者的無進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間以改善患者的預(yù)后是鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌治療最終目的，VEGFR根據(jù)酪氨酸激酶活性的不同分為VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3[15]，其中VEGFR-2是最重要的通過VEGF途徑介導(dǎo)新生血管生成的信號(hào)分子[16]，阿帕替尼能夠特異性結(jié)合并抑制細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2，其活性是同類藥物瓦他拉尼和索菲拉尼的10倍，有效防止磷酸化并阻斷隨后的下游信號(hào)，進(jìn)而發(fā)揮降低卵巢癌新生微血管密度，達(dá)到減緩或停止瘤體生長的作用[17]，賴章超等[18]研究也證實(shí)阿帕替尼對(duì)于鉑類耐藥復(fù)發(fā)的卵巢癌具有較好的緩解臨床癥狀及增加生存時(shí)間的作用。

在治療安全性方面，阿帕替尼的主要不良反應(yīng)為手足癥候群、高血壓及血小板減少，其發(fā)生機(jī)制尚不明確[19]，但經(jīng)對(duì)癥處理后均能有所緩解，未出現(xiàn)不能耐受進(jìn)而停藥的患者，其3級(jí)以上不良反應(yīng)的總發(fā)生率也顯著低于吉西他濱組，證實(shí)了其治療耐受性及安全性。阿帕替尼Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗(yàn)也顯示，不良事件的發(fā)生情況與已上市同類藥物相似[20]，同時(shí)李琪等[21]研究指出阿帕替尼還能有效減輕卵巢癌患者惡性腹腔積液，有效解除因腹腔積液造成的腹部癥狀及呼吸困難。

綜上所述，阿帕替尼具有較好的治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效與安全性，值得進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2019-07-12）