非典型抗精神病藥的適應(yīng)癥及藥效動(dòng)力學(xué)分析

摘 要：非典型抗精神病藥是目前治療精神分裂癥的主要治療方式，但部分非典型抗精神病藥也用于雙相障礙、抑郁癥等適應(yīng)癥。非典型抗精神病藥的藥效動(dòng)力學(xué)非常廣譜，對(duì)很多神經(jīng)遞質(zhì)受體有顯著親和力和作用效果，其中部分受體已知和精神分裂癥的治療有密切關(guān)聯(lián)。但這些適應(yīng)癥的病理生理學(xué)非常復(fù)雜，且尚未明晰，目前難以將非典型抗精神病藥的藥效動(dòng)力學(xué)與其療效完全對(duì)應(yīng)起來。

關(guān)鍵詞：非典型抗精神病藥;精神分裂癥;雙相障礙;抑郁癥;藥效動(dòng)力學(xué)

中圖分類號(hào)：F24 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.18.037

抗精神病藥是一類以精神分裂癥為主要適應(yīng)癥的藥物，根據(jù)藥理學(xué)作用特點(diǎn)和副作用可分為典型抗精神病藥和非典型抗精神病藥。對(duì)抗精神病藥的介紹通常在精神分裂癥的治療方式的內(nèi)容中出現(xiàn)，但實(shí)際上，部分非典型抗精神病藥也用于治療雙相障礙、抑郁癥等其他適應(yīng)癥。

另外，抗精神病藥的藥理學(xué)作用非常復(fù)雜，對(duì)很多神經(jīng)遞質(zhì)受體都有親和力。典型抗精神病藥之間，以及非典型抗精神病藥之間在藥效動(dòng)力學(xué)上存在較高的重疊性，但某些非典型抗精神病藥存在特殊的藥理學(xué)作用。

本文主要聚焦以上兩點(diǎn)內(nèi)容，即非典型抗精神病藥的適應(yīng)癥以及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，對(duì)它們進(jìn)行了檢索、歸納、比較和分析。

1 精神分裂癥

根據(jù)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版（DSM-5）診斷標(biāo)準(zhǔn)，精神分裂癥譜系及其他精神病性障礙包括精神分裂癥，其他精神病性障礙和分裂型人格障礙。它們根據(jù)下列五個(gè)功能異常中的一個(gè)或多個(gè)而確定：妄想，幻覺，思維（言語）紊亂，明顯紊亂或異常的運(yùn)動(dòng)行為，以及陰性癥狀。

在科學(xué)家建立的新的模型中，精神分裂癥不再被認(rèn)為是由復(fù)雜癥狀混合的單一疾病，而是由多個(gè)癥狀復(fù)合體組成的疾病，每個(gè)癥狀復(fù)合體由相似癥狀組成，并被假定具有共同的病程、病理生理學(xué)和藥理學(xué)，可用同一治療方式治療。典型的癥狀復(fù)合體為：（1）陽性癥狀或稱為精神病性癥狀，包括妄想、幻覺和思維紊亂等;（2）陰性癥狀，包括情感表達(dá)減少，意志減退，語言貧乏，快感缺失，社交減少等;（3）認(rèn)知癥狀，包括注意力、記憶和執(zhí)行功能受損等。

另外，精神分裂癥的一些癥狀也出現(xiàn)在其他精神疾病中，比如陽性癥狀可出現(xiàn)在雙相障礙，精神病性抑郁癥，老年癡呆癥等疾病中;認(rèn)知癥狀可出現(xiàn)在自閉癥，卒中后癡呆癥，老年癡呆癥等疾病中;陰性癥狀也出現(xiàn)在其他一些神經(jīng)疾病中，但一般并非主要癥狀。

精神分裂癥的確切原因尚不清楚，一些研究者認(rèn)為神經(jīng)發(fā)育障礙是關(guān)鍵致病因素，此外還涉及遺傳，環(huán)境和社會(huì)因素。目前精神分裂癥的有效治療方式主要為抗精神病藥。

2 典型與非典型抗精神病藥

1952年氯丙嗪被偶然發(fā)現(xiàn)具有抗精神分裂癥的療效，由此誕生第一款能有效治療精神分裂癥的藥物。氯丙嗪的主要療效基礎(chǔ)為多巴胺D2受體的拮抗劑作用，并也因此產(chǎn)生較為嚴(yán)重的椎外體系副作用。與氯丙嗪的療效基礎(chǔ)及副作用類似的抗精神病藥物被稱為第一代抗精神病藥，或者稱為典型抗精神病藥，可治療精神分裂癥的陽性癥狀。

第二代抗精神病藥也稱為非典型抗精神病藥，以氯氮平為原型和代表，它們與典型抗精神病藥的主要區(qū)別在于除具有多巴胺D2受體的拮抗活性外，還具有強(qiáng)效的5-HT2A受體拮抗活性，并因此對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀甚至認(rèn)知癥狀治療效果，另外，非典型抗精神病藥的椎外體系副作用明顯更輕，但可帶來其他方面的一些副作用。

目前，非典型抗精神病藥由于具有更好的療效和耐受性，而替代典型抗精神病藥，成為精神分裂癥的首選治療方式。

3 抑郁癥和雙相障礙

非典型抗精神病藥的適應(yīng)癥并不僅僅局限于精神分裂癥，還可用于雙相障礙、抑郁癥等。

抑郁癥包括重性抑郁障礙、破壞性心境失調(diào)障礙、持續(xù)性抑郁障礙或惡劣心境、經(jīng)前期煩躁障礙等。目前抑郁癥的主要療法為抗抑郁藥治療，它基于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說，該假說認(rèn)為大腦中5-羥色胺或去甲腎上腺素的缺乏導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生。該療法主要使用的藥物為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，5-羥色胺 - 去甲腎上腺素再攝取抑制劑。一些非典型抗精神病藥被用于抑郁癥的輔助治療手段。

雙相及其相關(guān)障礙的主要類型：I型雙相障礙，II型雙相障礙，環(huán)性心境障礙。“雙相”的含義是指躁狂發(fā)作時(shí)常伴隨抑郁癥狀發(fā)作。鋰是第一款被用于治療躁狂發(fā)作的藥物，此后約有10種藥物陸續(xù)被批準(zhǔn)用于雙相障礙的治療，其中多款為非典型抗精神病藥。

抑郁癥、雙相障礙、精神分裂癥都是癥狀復(fù)雜而病因未名的常見精神疾病，三者之間有一定在癥狀和發(fā)病機(jī)制之間有一定的聯(lián)系， DSM-5手冊(cè)基于癥狀學(xué)、家族史和遺傳學(xué)，認(rèn)為雙相障礙如同精神分裂癥譜系和抑郁障礙之間的橋梁，而將雙相障礙從抑郁障礙章節(jié)中獨(dú)立出來，將其放在精神分裂癥譜系及其他精神病性障礙與抑郁障礙這兩章之間。

4 上市非典型抗精神病藥的適應(yīng)癥

截至2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體類型非典型抗精神病藥物有14種，它們的有效成分名稱及批準(zhǔn)上市日期如表1所示，適應(yīng)癥如表2所示。

表中的月桂酰阿立哌唑是阿立哌唑的前體藥物，肌肉注射后可代謝為阿立哌唑，可達(dá)到延長作用的效果，它僅僅被批準(zhǔn)用于精神分裂癥的治療。非典型抗精神病藥—除氯氮平外，都可作為精神分裂癥一線治療的首選藥物。 不建議使用氯氮平，是因?yàn)樗幸鹆＜?xì)胞缺乏癥或癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，但氯氮平是唯一一款針對(duì)抵抗性精神分裂癥有療效的藥物，該特殊效果的藥理學(xué)機(jī)制還不明確。另外，伊潘立酮僅被批準(zhǔn)用于精神分裂癥的治療，而哌馬色林專用于治療與帕金森病精神病相關(guān)的幻覺和妄想。除氯氮平、伊潘立酮、哌馬色林、月桂酰阿立哌唑具有單一適應(yīng)癥外，其他10種非典型抗精神病藥都被批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)癥。其中，利培酮，奧氮平，喹硫平，喹硫平，阿立哌唑，阿塞那平，卡利拉嗪這7種藥物可用于治療雙相I障礙的急性躁狂或混合發(fā)作。喹硫平，魯拉西酮可用于治療雙相I型障礙患者的抑郁發(fā)作。利培酮和阿立哌唑可用在自閉癥的治療中。喹硫平，阿立哌唑，布雷帕唑這三種藥物可作為抗抑郁藥的輔助治療手段，用于治療重性抑郁障礙。帕利哌酮可用于治療分裂情感障礙。分裂情感障礙指的是同時(shí)具有精神分裂癥（通常是精神病性癥狀）和情緒障礙（雙相情感障礙或抑郁癥）的特征，且不能單獨(dú)滿足精神分裂癥或情緒障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神疾病。阿立哌唑可用于Tourelte綜合征的治療，該疾病的臨床表現(xiàn)有動(dòng)作性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)和行為紊亂。

5 非典型抗精神病藥的藥效動(dòng)力學(xué)

科學(xué)家提出了用于解釋精神分裂癥發(fā)作的多種神經(jīng)遞質(zhì)假說，最早以及影響最深遠(yuǎn)的為多巴胺假說，近年來，5-羥色胺假說，谷氨酸假說，γ-氨基丁酸假說也受到重視。

根據(jù)多巴胺假說，紋狀體多巴胺D2受體系統(tǒng)的高多巴胺能狀態(tài)引發(fā)陽性癥狀，與此對(duì)應(yīng)的，拮抗D2受體是絕大部分抗精神病藥的共同生理活性。對(duì)5-HT2A受體的強(qiáng)效拮抗作用是大多數(shù)非典型抗精神病藥與典型抗精神病藥在生理活性上的不同之處，并認(rèn)為能夠因此改善陰性癥狀。此外，5-HT1A受體的激動(dòng)作用被認(rèn)為可改善陰性癥狀和認(rèn)知癥狀，而5HT6、5HT7受體的拮抗作用可改善認(rèn)知癥狀。已知對(duì)5-HT6受體有較強(qiáng)拮抗作用的非典型抗精神病藥有較多，包括布雷帕唑，齊拉西酮，利培酮，帕利哌酮，魯拉西酮，氯氮平，阿立哌唑。另外，有一些非抗精神病藥是受體的反向激動(dòng)活性，起到類同于拮抗劑的效果，比如利培酮和哌馬色林為5HT-2A受體的反向激動(dòng)劑。

暫未找到對(duì)上述神經(jīng)遞質(zhì)受體可產(chǎn)生強(qiáng)效激動(dòng)效果的藥物，但有一些非典型抗精神病藥是一些神經(jīng)遞質(zhì)受體的部分激動(dòng)劑。“部分激動(dòng)”指的是激動(dòng)效果比原生的神經(jīng)遞質(zhì)弱。因此，當(dāng)突觸間原生神經(jīng)遞質(zhì)少，突觸后受體未飽和時(shí)，部分激動(dòng)劑可以占據(jù)剩余受體，來增強(qiáng)該神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng);當(dāng)突觸間原生神經(jīng)遞質(zhì)多，突觸后受體過飽和時(shí)，一方面部分激動(dòng)劑可以通過競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合突觸后受體，減弱突觸后受體的活動(dòng);另一方面，也可以結(jié)合突觸前神經(jīng)遞質(zhì)自受體，負(fù)反饋神經(jīng)遞質(zhì)的分泌;結(jié)合這兩個(gè)效應(yīng)來抑制神經(jīng)遞質(zhì)的過度活動(dòng)。因此部分激動(dòng)劑可以調(diào)節(jié)相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)水平，在其活動(dòng)水平低時(shí)，起到增強(qiáng)效果，活動(dòng)水平過高時(shí)，起抑制效果。非典型抗精神病藥物中，阿立哌唑、阿塞那平、魯拉西酮、喹硫平、齊拉西酮、卡利拉嗪是5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，阿立哌唑、齊拉西酮是5-HT2C受體的部分激動(dòng)劑，阿立哌唑、卡利拉嗪是多巴胺D2，D3受體的部分激動(dòng)劑。這些非典型抗精神病藥的部分激動(dòng)劑活性也許可用于解釋它們的治病機(jī)制和副作用譜，并用于研發(fā)更好的抗精神病藥。

非典型抗精神病藥用于治療抑郁、躁狂發(fā)作等適應(yīng)癥的療效機(jī)制并不清晰，而由于精神分裂癥、雙相障礙與抑郁癥在癥狀、風(fēng)險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制上存在一定的聯(lián)系，且非典型抗精神病藥在藥效動(dòng)力學(xué)上存在很高的重疊，因此，非典型抗精神病藥被用于雙相障礙和抑郁癥的治療并不讓人意外。

6 總結(jié)

抗精神病藥可分為典型抗精神病藥和非典型抗精神病藥，后者已成為精神分裂癥的主要治療方式。一些非典型抗精神病藥還可作為單一治療手段或輔助手段，用于雙相障礙和抑郁癥的治療，但療效機(jī)制不明。非典型抗精神病藥的主要療效基礎(chǔ)為多巴胺D2受體和5-HT2A受體的拮抗劑作用，但某些非典型抗精神病藥具有獨(dú)特的與疾病治療相關(guān)的受體激動(dòng)活性，比如阿立哌唑具有5-HT1A受體、D2受體的部分激動(dòng)劑活性。

由于精神分裂癥、雙相障礙和抑郁癥等精神疾病的癥狀、發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，非典型抗精神病藥的神經(jīng)遞質(zhì)受體作用也非常廣泛，因此，將非典型抗精神病藥的藥效動(dòng)力學(xué)與其適應(yīng)癥完全對(duì)應(yīng)起來有較大的難度，還需更多、更深入的精神病理學(xué)和藥理學(xué)研究來進(jìn)行闡釋。

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