肝動脈化療栓塞聯合射頻消融治療原發性肝癌療效的觀察

陳 俊 嚴生基 李 凱 王 晨 關 榮 高 飛

新疆石河子市人民醫院 832000

原發性肝癌為我國常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害著國民的健康，它的預后較其他腫瘤差，如何提高其療效一直是目前醫學界的熱點。它的治療方法包括外科切除、肝移植、生物免疫治療、放化療、局部治療等。外科治療仍然是它首選且重要的治療方式，但是我國肝癌患者90%以上患有乙型病毒性肝炎，合并肝功能不全、肝硬化、腫瘤多發、早期播散和遠處轉移，只有約20%的患者有手術切除的機會[1]。TACE是目前中晚期肝癌患者首選治療之一，由于腫瘤雙重供血、肝動脈解剖變異常見、門靜脈供血以及術后側支供血等常見的原因，TACE術后側支血管的形成影響了療效；如果多次TACE治療會加劇肝功能衰竭，發生腫瘤復發也很難進一步控制。近些年，伴隨影像學及微創技術的進展，各項微創技術得以很快發展。RFA治療肝癌的成功開辟了肝癌介入治療的新方法[2]。特別是用RFA治療小肝癌，其療效等同于傳統的根治性手術[3-4]。所有治療都有它的局限性，為了取得更好的療效，如何正確選擇適宜的綜合治療成為目前肝癌診療的首要問題。選擇合適的治療方法實施個體化的診療方案，可以增加患者獲益率，尚未形成統一的共識。回顧分析我院自2014年1月—2018年1月期間治療的81例原發性肝癌患者，做如下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院在2014年1月—2018年1月期間符合條件并病例資料完整，病灶直徑<5cm的81例原發性肝癌患者為研究對象。65例患者經肝穿刺活檢后病理證實，其余患者均依據病史、甲胎蛋白(AFP)監測、肝臟超聲、CT、MRI等檢查明確診斷。TACE組：病灶<3個、無門靜脈癌栓，總計42例。RFA組：病灶<3個、無門靜脈癌栓，總計25例。聯合治療組：滿足經TACE組條件或滿足RFA組條件，總計14例。三組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者臨床資料分析

1.2 選擇標準 納入標準：(1)肝功能分級Child A級或Child B級，既往未發生肝性腦病；(2)每個病灶直徑<5cm，且不超過3個病灶；(3)治療前無明確肝外轉移或大量頑固性腹水；(4)無門靜脈及肝靜脈癌栓；(5)無明顯凝血功能障礙；(6)不能手術或明確拒絕手術者。排除標準：要求自動出院或中途放棄治療者，或病例資料隨訪不全者。

1.3 儀器設備 美國ANGO公司瑞達(RITA) RITA 1500X射頻發生器為全自動化系統、1500X型射頻發生器、StarBurst XL型射頻電極針，發射頻率為460Hz，溫度控制范圍在15～125℃；射頻探針打開呈球狀，最大徑為5cm，消融后形成3～5cm球形凝固區，術中可經注水孔注入鹽水、無水酒精等加強治療效果；SIEMENS公司生產的SOMATOM 16排螺旋CT。

1.4 治療方法 患者術前常規完善血尿常規、肝腎功能、甲胎蛋白、凝血功能、心電圖、腹部B超、螺旋CT等檢查，以全面評估患者身體狀況，除外有禁忌證者。TACE：術前禁食水6h，局麻下采用改良Seldinger法行股動脈穿刺插管，先超選腸系膜上動脈行間接門脈造影明確門靜脈的血流及方向、有無癌栓，有無向肝內腫瘤供血的異常起源血管，再插管肝動脈造影了解腫瘤的大小、數目、分布及供血情況，后微導管超選擇插管至腫瘤供血分支血管，將化療藥物(順鉑、絲裂霉素、表柔比星)和液化碘油10～15ml按照腫瘤體積按1∶1混合后經導管推注，最后再次造影顯示供血動脈栓塞完全。RFA：常規術前準備，常規止痛治療，局麻后在CT引導下行RFA術。患者取合適體位，在CT引導下選擇最佳穿刺路徑，注意避免肝內重要血管及膽管、膽囊，膈肌、臨近臟器、胸腔臟器的損傷。術前在CT引導下監視射頻針進入靶點，根據病灶大小展開射頻針，溫度區間在85～105℃，初始功率定為50W，逐漸調至90W，達到預設溫度后，消融時間一般為10～15min，肝內病灶消融結束后，退針過程中均行針道消融，減少針道出血和針道轉移的概率。消融范圍為越過腫瘤邊界0.5cm。術后常規行上腹部掃描，了解病灶內及周圍有無出血及其他損傷。如患者條件允許，可選擇超聲造影評估消融療效。聯合治療：先行TACE治療，l～2周后再行RFA治療。TACE與RFA的方法與上述各單純治療時相同。

1.5 療效評價 TACE和RFA療效評價客觀指標有：病灶的壞死范圍、區域，內部有無血流。消融療效判斷的關鍵是腫瘤病灶增強掃描有無強化(腫瘤發生凝固性壞死后無活性)。肝癌RFA治療后靶區周圍的環狀強化與殘余癌鑒別要點為環行強化形態及密度改變不同。療效評價分級：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。總緩解率(RR)：CR+PR率(穩定病例不計入)。并比較患者手術前后AFP濃度、瘤體大小及血供等變化來綜合評價療效。

1.6 隨訪 所有患者定期復查、電話等方式進行隨訪，觀察腫瘤大小變化、血清腫瘤學指標水平。比較三組患者治療后血清ALT變化、AFP下降率、病灶緩解率及6個月、1年、2年的生存率。隨訪時間最短24個月，最長36個月。

2 結果

2.1 三組患者的不良反應發生情況比較 三組患者在手術過程中部分出現肝區疼痛，出汗、心慌等不適。術后部分患者出現納差，2d后可恢復，未見明顯差異。部分患者出現轉氨酶輕度升高，總蛋白降低，1周后恢復正常。各組患者均未出現嚴重并發癥，術后順利出院。

2.2 三組患者的術后緩解率、血清AFP濃度變化及生存率比較 TACE組、RFA組、聯合治療組治療后3個月的緩解率分別為52.4%、68.0%、85.7%；以聯合治療組緩解率最高。三組患者治療后1個月AFP濃度較治療前均明顯下降，差異有統計學意義(P<0．001)。治療后三組患者2年生存率分別42.7%、52.4%、66.9%。見表2～4。

表2 三組患者治療后3個月的緩解率

3 討論

在我國，有大量的慢性病毒性肝炎患者，因此肝癌的發病率較其他國家或地區明顯升高，它治療仍是醫學界關注的難點與焦點。目前公認的治療方法首選是手術切除和肝臟移植，但是，在我國多數患者為肝硬化基礎上發生的肝癌，只有不到5%的患者符合這一條件。肝臟為肝動脈及門靜脈雙重供血的特殊器官,吳美艷[5]用B超對TACE術后血流研究結果證實：TACE術后肝功能未見明顯異常，門靜脈血流無變化，但是給腫瘤滋養動脈血流明顯下降。RFA是近些年才引入到肝癌的治療領域，通過高頻的射頻波，它使組織細胞之間發生等離子震蕩后發熱，引起凝固及壞死，從而滅活腫瘤[6]。實驗研究已證實高熱可殺死局部腫瘤細胞，并同時破壞許多細胞器；大量壞死腫瘤細胞可刺激機體產生抗腫瘤免疫，提高了機體的免疫力，控制局部腫瘤的進展，從而延長患者生存期[7]。從TACE和RFA治療機理分析，兩者聯合治療可以互補，進而更大地發揮各自的優點，療效得以提高。分析原因如下：(1)TACE治療栓塞滋養血管，腫瘤細胞發生缺血缺氧壞死，原來細胞對溫度敏感性增加，在此基礎上行RFA治療，減少血流帶走的熱量，提高療效，且減少RFA后出血的概率；(2) TACE術后碘油沉積增加了腫瘤的阻抗，提高RFA的熱能效應；(3)RFA清除腫瘤中心或外周殘留癌細胞；能引起腫瘤周圍滋養動脈閉塞；(4)在RFA術中高溫增加腫瘤細胞對化療藥物敏感性，提高藥效[8]；(5)TACE術后碘油標記出腫瘤輪廓，可引導RFA手術操作，同時TACE可發現微小病灶，提高療效。所以聯合治療不僅減少數次TACE對肝組織的損傷，還能減少RFA頻次，為手術治療創造機會。

表3 三組血清AFP陽性患者治療1個月后濃度變化

表4 三組患者治療后的生存率(%)

本研究聯合治療組均為TACE治療后1周，復查肝功能無異常再續貫RFA治療；對比TACE組和RFA組，3個月后緩解率聯合治療組最高。比較三組治療前后AFP的變化，治療后三組AFP明顯下降，差異有統計學意義(P<0．001)。三組患者術后均無嚴重并發癥，部分患者肝功能輕度異常，經保肝治療后正常。目前國內外學者關于聯合治療兩種手術先后順序暫無統一結論，大部分學者主張TACE治療因在RFA之前[9]，他們的觀點認為RFA術后導致腫瘤主要供血血管閉塞，化療藥物及栓塞劑不易經腫瘤血管進入靶區反而影響TACE效果。宋斌等[10]對61例患者行TACE+RFA和RFA+TACE治療對比分析發現，兩組患者在AFP下降值、消融率、腫瘤緩解率、腫瘤血流信號及治療后6個月、1年的生存率等監測指標均有統計學差異，TACE+RFA組療效好于RFA+TACE組。筆者分析多項臨床研究的結果認為：TACE+RFA聯合治療不單純是治療作用的疊加，而是二者治療作用的相互促進，因此認為先行TACE再行RFA更優。關于TACE術后行RFA治療的時限性，宋莉等[11]研究認為RFA在TACE術后4～5d進行療效為佳，可能原因為術后癌細胞缺血對溫度的敏感性更高，此觀點需大樣本研究進一步證實。

隨著介入新技術、新材料的快速發展應用，運用綜合治療手段，原發性肝癌的臨床療效顯著提高。由于本研究收集的病例數較少，本研究的不足之處為無法行多因素回顧分析對預后的影響，期待大樣本的回顧性研究來分析和探討，并通過多中心大規模隨機的前瞻性臨床實驗得以支持。TACE與RFA聯合治療原發性肝癌安全有效、優勢互補，療效優于其單一療法，具有很好的臨床應用價值和前景。