血漿前清蛋白、纖維蛋白原和鐵蛋白在老年胃癌實驗診斷中的價值分析

強金虎

(無錫市錫山人民醫院腫瘤血液科，江蘇無錫 214000)

美國國立衛生研究院國家老齡化研究所將65歲及以上年齡人群定義為老年人[1]。隨著全球人口老齡化的不斷加深，預計從2010-2030年，65歲及以上人群的癌癥發病率將增加約67%[2]。胃癌是老年人群高發人群，確診時的中位年齡為68歲，研究指出，老年人病死率高于年輕人[3]。全球癌癥數據報告顯示，預計2018年胃癌新發病例約1 033 701例，死亡782 685例[4]。

胃癌的治療通常是結合化療，手術和放射的多模式療法。然而，與年輕患者相比，老年患者通常具有更多的合并癥和更差的表現狀態，使他們無法早期確診并及時接受最佳標準治療。近年來，找尋胃癌診斷生物學標志物以提高胃癌篩查準確度是研究者關注的主要問題。前清蛋白(PA)由肝細胞合成，HAN等[5]指出，胃癌切除術前PA水平是評估患者手術預后的一個獨立的因素，高水平的PA提示胃癌患者的總體生存率更長，提示PA水平與胃癌進展程度相關。纖維蛋白原(Fib)是反映機體血液凝固狀態的重要指標。研究指出，在惡性腫瘤發生過程中，由于腫瘤細胞的浸潤、轉移和破壞，導致身體處于高凝狀態，進而影響血漿Fib水平[6]。前期多位學者指出，鐵蛋白(FER)在包括食管癌、肝癌等多種消化道腫瘤中有異常表達，而其在老年胃癌中的價值分析尚未見報道[7]。本研究通過對190例老年胃癌、138例老年慢性胃炎和200例體檢健康老人血漿PA、Fib和FER進行檢測，分析三者在老年胃癌中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年10月收集老年胃癌患者190例(老年胃癌組)，年齡65～83歲，中位年齡71歲，平均年齡(70.56±7.43)歲；男性128例，女性62例；腺癌174例，腺鱗癌9例，鱗癌7例；Ⅰ期33例，Ⅱ期76例，Ⅲ期65例，Ⅳ期16例；高分化65例，中分化77例，低分化48例。胃癌診斷依據《美國國立綜合癌癥網絡第3版胃癌指南》[8]。胃癌的分期依據美國腫瘤聯合會第8版[9]。同期收集老年慢性胃炎患者138例(老年慢性胃炎組)，年齡65～82歲，中位年齡73歲，平均年齡(71.21±7.86)歲；男性93例，女性45例。慢性胃炎診斷依據2018年《老年人慢性胃炎中國專家共識》[10]。收集體檢健康老人200例(體檢健康組)，年齡65～84歲，中位年齡72歲，平均年齡(70.97±7.44)歲；男性135例，女性65例。3組間的年齡和性別比較，差異均無統計學意義(F=1.308，P=0.351、χ2=0.001，P=1.000)，具有可比性。納入標準：(1)均為首次確診的老年胃癌，且未接受治療；(2)簽署知情同意書；(3)體檢健康老人無胃部良惡性病史。排除標準：排除罹患其他良惡性腫瘤和自身免疫病等。

1.2樣本采集與處理 采用含有枸櫞酸鈉抗凝劑的抗凝管用于檢測Fib；采用含有肝素抗凝劑的抗凝管用于檢測PA和FER。采樣時間：胃癌和慢性胃炎患者接受治療前，體檢健康者來本院體檢時，所有標本的采集均空腹10 h以上。所有標本以3 600×g離心力離心10 min，取上層血漿用于檢測。

1.3血漿PA、Fib和FER水平檢測 PA檢測采用透射比濁法，檢測儀器為AU5400全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)，檢測試劑為其配套試劑。Fib檢測采用凝固法，檢測儀器為RAC-120全自動凝血分析儀(深圳雷杜生命科學股份有限公司)，檢測試劑為其配套試劑。FER檢測采用化學發光法，檢測儀器為Archetect j2000sr全自動免疫分析儀(美國亞培公司)，檢測試劑為其配套試劑。

2 結 果

2.13組血漿PA、Fib和FER水平比較 3組間血漿PA、Fib和FER水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。與老年慢性胃炎組和體檢健康組比較，老年胃癌組血漿PA水平顯著降低，而Fib和FER水平顯著增高，差異有統計學意義(P<0.05)。而老年慢性胃炎組和體檢健康組的各指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組間血漿PA、Fib和FER水平比較

2.2血漿PA、Fib和FER水平與老年胃癌病理特征的關系 取老年胃癌患者血漿PA、Fib和FER水平的中位數分別為PA194.4 mg/L、Fib5.8 g/L、FER106.6 μg/L，根據>中位數和<中位數分為各高、低水平組。不同組織學類型中血漿PA、Fib和FER水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，而在分期越晚和分化程度越低時，患者血漿PA越低，Fib和FER水平越高，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 血漿PA、Fib和FER水平與老年胃癌病理特征的關系

注：A為Fib、PA和FER的ROC圖，B為Fib、PA和FER聯合的ROC圖

圖1血漿PA、Fib和FER鑒別診斷老年胃癌的ROC曲線

2.3血漿PA、Fib和FER鑒別診斷老年胃癌的ROC曲線 血漿Fib、PA和FER在區分老年胃癌與老年慢性胃炎和體檢健康老人的ROC的曲線下面積 (AUC)分別為0.901(95%CI：0.842～0.953，P<0.05)、0.688(95%CI：0.609～0.754，P<0.05)和0.841(95%CI：0.768～0.887，P<0.05)，血漿Fib的靈敏度為80.8%，特異度為91.6%，PA的靈敏度為63.5%，特異度為68.4%；FER的靈敏度為62.5%，特異度為93.2%，見圖1A。截斷值分別為4.3 g/L，208.6 mg/L和94.6 μg/L。聯合血漿Fib、FER和PA在區分老年胃癌與老年慢性胃炎和體檢健康老人的AUC為0.968(95%CI：0.935～0.991，P<0.05)，靈敏度91.6%，特異度93.1%，見圖1B。

2.4單因素與多因素二元邏輯式回歸分析老年胃癌風險因素 單因素與多因素二元邏輯式回歸分析結果顯示，血漿低PA、高Fib和高FER是老年胃癌發生的獨立危險因素，見表3。

表3 血漿PA、Fib和FER對老年胃癌的預測價值

注：-表示無數據

3 討 論

由于胃癌的篩查，特別是老年人胃癌的普查尚未在國內開展，此外，老年人對于早期癥狀的識別缺乏一定意識，導致相當一部分老年胃癌患者在就診時已處于晚期。值得注意的是，目前胃癌治療尚無有效方法，患者五年生存率極低，尤其是在老年人群中。因而，尋找更有效的無創篩查指標無疑可幫助老年胃癌患者在癌癥初期即接受標準治療，以提高患者生存率。

WEN等[11]研究指出，胃癌患者術后高水平PA常提示患者預后更好。Fib由肝臟合成，是一種具有凝血功能的球蛋白，主要參與血小板聚集、止血、血栓形成等。LIANG等[6]發現，在惡性腫瘤進程中，因腫瘤細胞的侵襲、浸潤、轉移，導致正常組織和血管結構的破壞，促使大量促凝物質入血；此外，腫瘤細胞自身可合成并分泌多種黏蛋白分子、組織因子等，加速血管內皮細胞破壞，進一步誘導X因子激活，促進機體內凝血活性升高，從而使Fib水平升高。FER水平的升高近年來在多種惡性腫瘤患者中被發現。DU等[12]發現，CEA聯合FER對胃癌診斷的靈敏度為81.3%，特異度為93.1%。JAKSZYN等[13]等也發現，FER水平在胃癌患者中異樣升高，且在癌前病變時即可出現，有望作為胃癌的初篩指標之一。本研究通過對老年胃癌、老年慢性胃炎和體檢健康老人血漿PA、Fib和FER水平比較發現，與老年慢性胃炎和體檢健康老人相比，老年胃癌血漿PA水平顯著降低，而Fib和FER水平顯著增高，本研究結果與前期多項學者的結果相一致[11-13]。并且發現，在患者分期越晚和分化程度越低時，血漿PA水平越低，Fib和FER水平越高。SONG等[14]也指出，Fib水平在惡性腫瘤時增高，可以增強血小板對癌細胞的黏附，從而有利于癌細胞的轉移；DIAO等[15]動物實驗證實，FER過表達可增加胃癌細胞的增殖、侵襲與轉移能力。上述研究結果也解釋了老年胃癌患者在分期越晚、分化越差時血漿Fib和FER增高更顯著。

進一步探討了三項指標對老年胃癌的鑒別價值，發現血漿Fib、PA和FER在區分老年胃癌與老年慢性胃炎和體檢健康老人的靈敏度為80.8%，特異度為91.6%，PA的靈敏度為63.5%，特異度為68.4%；FER的靈敏度為62.5%，特異度為93.2%，截斷值分別為4.3 g/L、208.6 mg/L和94.6 μg/L。而在聯合三項指標時靈敏度為91.6%，特異度93.1%。提示血漿Fib、PA和FER的聯合應用對老年胃癌的鑒別診斷具有較高的靈敏度與特異度。單因素與多因素二元邏輯式回歸分析結果顯示，血漿低PA、高Fib和高FER是老年胃癌發生的獨立危險因素，提示三項指標對老年胃癌的早期風險預警具有較好的價值。

然而，本研究不足之處是來自單一機構的回顧性研究，鑒于選擇偏倚及其他潛在的混雜因素影響，今后有待多中心、大樣本的隊列研究來驗證研究者的結果，以及研究對象飲食習慣等信息無法準確追溯可能對研究結果產生一定影響；本研究缺乏患者預后情況，未來可進一步探討三項指標在老年胃癌預后評估中的價值。

4 結 論

血漿Fib、PA和FER的聯合檢測可有效鑒別診斷老年胃癌與慢性胃炎，具有較高的靈敏度與特異度。血漿低PA、高Fib和高FER是老年胃癌發生的獨立危險因素，可對老年胃癌的早期進行風險預警，值得在臨床推廣使用。