拉貝洛爾與甲基多巴聯合用藥對妊娠高血壓孕婦生化與血液動力學指標的影響

郝建民，盧濤，邱娟，張鑫，李春紅，孟憲英

1.開封市婦幼保健院，河南 開封 475000；2.開封市婦幼保健院婦產科，河南 開封 475000；3.開封市中心醫院婦科，河南 開封 475000；4.開封市第二人民醫院婦產科，河南 開封 475002

妊娠期高血壓疾病是指妊娠時間大于20周孕婦發生的高血壓疾病，患有該疾病產婦一般伴有尿蛋白、水腫，是妊娠期孕產婦臨床多發疾病和特有疾病。在妊娠結束后，妊娠期高血壓產婦通常血壓恢復正常，臨床癥狀消失[1]。研究表明，在妊娠期結束后有少數妊娠期高血壓孕婦的血壓沒有顯著改善，如不及時控制血壓任疾病自由發展，患者可能發生多種并發癥，這些并發癥包括：頭暈、心衰、腦血管意外、胎兒宮內窘迫、昏迷、腎衰、抽搐、肺水腫與胎盤早剝等，嚴重威脅孕婦及胎兒的生命安全[2-3]。目前在對妊娠期糖尿病的治療中，常采用解痙、吸氧、抗癲癇、降壓、鎮靜及補充血容量等多種方法，并積極應對各種并發癥。近年來在臨床治療妊娠期高血壓的過程中，拉貝洛爾與甲基多巴聯合用藥應用廣泛，臨床也有較好的療效[4]，但是關于二種藥物聯用治療妊娠期高血壓的作用機制研究較少。因此，本研究選取在我院治療的156例妊娠期高血壓患者，評價拉貝洛爾與甲基多巴聯合用藥對患者血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein,PAPPA)及相關血液動力學指標的影響。

1 資料與方法

1.1 基本資料納入2017年11月至2018年10月在我院治療的156例妊娠期高血壓產婦，根據隨機數字表法劃分為治療組(n=78)與對照組(n=78)。治療組患者年齡22～36歲，平均(28.65±2.66)歲，孕周25～41周，平均(34.25±4.76)周，平均動脈壓(170.35±14.86)mmHg。分別有輕度患者25例(32.1%)、中度患者41例(52.6%)、重度患者12例(15.3%)。對照組患者年齡22～36歲，平均(28.48±2.19)歲，孕周26～42周，平均(28.65±2.65)周，平均動脈壓(171.74±13.88)mmHg。分別有輕度患者27例(34.6%)、中度患者40例(51.3%)、重度患者11例(14.1%)。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準：①孕婦均為初產婦；②孕婦在妊娠期沒有應用其他與本研究無關的藥物；③孕婦均通過病理學檢查診斷為妊娠期高血壓病；④孕婦均為單胎妊娠。

1.2.2 排除標準：①有慢性高血壓疾病、肝腎功能損害及嚴重心血管系統疾病的孕婦；②對本研究藥物過敏的孕婦；③主動退出本研究的孕婦。本研究經過我院倫理委員會的批準同意，患者或家屬均簽署了知情同意書。

1.3 治療方式對照組患者應用硫酸鎂注射液(上海旭東海普藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H31020666，注射劑10mL :2.5g)治療，以100mL的5%葡萄糖溶液溶解5g硫酸鎂，靜滴，0.5h內滴注完畢。接著以1000mL的5%葡萄糖溶液溶解20～25g硫酸鎂，以1.0～2.0g/h速度靜滴，治療1周。治療組患者應用鹽酸拉貝洛爾注射液(江蘇迪賽諾制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H32026121，注射劑10mL:50mg)聯合甲基多巴片(湖南爾康湘藥制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H43021077，片劑 0.25g)治療。治療組患者開通2條靜脈通路，一側滴注硫酸鎂注射液，用法同對照組，用量酌情減少。另一側應用拉貝洛爾治療，以250mL的5%葡萄糖溶液溶解50g拉貝洛爾，以0.1～0.3mg/min速度靜滴，甲基多巴片劑量250mg/次，23次/d，治療1周。滴注過程中觀察患者腱反射、血漿鎂離子濃度與呼吸次數，記錄患者生命體征。

1.4 檢測指標記錄并比較治療前后2組患者24h尿蛋白、心臟指數及外周阻力、平均動脈壓、臍血流、VEGF及PAPPA指標，記錄患者發生不良反應情況。

1.5 統計學方法采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，計量數據以均值±標準差表示，采用t檢驗進行比較；計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 24h尿蛋白與平均動脈壓比較兩組患者基線平均動脈壓和24h尿蛋白比較沒有統計學差異(均P＞0.05)。治療后，兩組患者平均動脈壓和24h尿蛋白指標均比治療前顯著改善，差異有統計學意義(均P＜0.05)。治療后，治療組患者平均動脈壓比對照組顯著改善，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 血液動力學指標比較兩組患者基線臍血流、心臟指數及外周阻力等血液動力學指標比較沒有統計學差異(均P＞0.05)。治療后，兩組心臟指數、患者臍血流及外周阻力指標均比治療前顯著改善，差異有統計學意義(均P＜0.05)。治療后，治療組患者心臟指數與外周阻力指標均比對照組顯著改善，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 VEGF與PAPPA指標比較兩組患者基線VEGF與PAPPA指標比較沒有統計學差異(均P＞0.05)。治療后，兩組患者VEGF與PAPPA指標均比治療前顯著改善，差異有統計學意義(均P＜0.05)。治療后，治療組患者PAPPA指標比對照組顯著改善，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組患者24h尿蛋白與平均動脈壓比較(±s)

表1 兩組患者24h尿蛋白與平均動脈壓比較(±s)

表2 兩組患者血液動力學水平比較(±s)

表2 兩組患者血液動力學水平比較(±s)

表3 兩組患者VEGF與PAPPA指標比較(±s)

表3 兩組患者VEGF與PAPPA指標比較(±s)

2.4 不良反應比較治療組有33(42.3%)例患者發生不良反應，對照組有35(44.9%)例患者發生不良反應，不良反應主要包括：頭痛、發熱、腹瀉、惡心嘔吐、乏力與皮疹等，兩組患者不良反應發生率比較差異沒有統計學意義(χ2=0.140，P=0.747)。

3 討論

妊娠高血壓疾病是一種產科常見疾病，該疾病致病機制復雜，目前沒有完全明確，有研究認為胎盤氧化應激反應和營養不良是導致患者發生血管內皮損傷的重要機制，其他致病因素還有免疫適應不良和遺傳因素。妊娠高血壓臨床癥狀主要表現為尿蛋白、高血壓及水腫等，重癥患者可能發生急性心衰、抽搐、腎衰及昏迷，該疾病多發于妊娠中晚期或產褥早期，是多發的產科疾病。妊娠高血壓患者發生心肺衰竭、腦出血等并發癥的重要原因是患者全身小動脈發生嚴重痙攣[2,4]，因此，治療該疾病首先要控制患者血壓以降低并發癥發病率。研究表明，小動脈痙攣長期發作會增加患者血流外周阻力，損傷血管內皮，導致血管平滑肌發生痙攣，這是患者發生妊娠高血壓的重要機制[5]。目前，妊娠高血壓產婦主要進行解痙、鎮痛與降壓等對癥治療，產后部分重度妊娠高血壓患者血壓未能恢復，因此，還需要采用全面、系統、科學的降壓方案并結合患者自身情況進行干預治療[6]。

在機體內PAPPA由胎盤X細胞及合體滋養細胞分泌，并進入母體與胎兒的血液循環，對于人體代謝和免疫系統起到重要作用。妊娠高血壓產婦會發生小動脈痙攣，造成組織灌注變差，導致細胞缺血與缺氧，并促進葉細胞迅速增殖。這一因素可能造成產婦胎盤發生氧化應激，使機體大量釋放自由基，引起脂質過氧化及炎癥因子過量釋放，最終造成血管內皮損傷[7-8]。國內外研究顯示，妊娠高血壓與VEGF密切相關，VEGF能夠促進血管新生并提高血管通透性，調節子宮胎盤血流與生長[9-10]。也有研究總結了妊娠高血壓患者存在的病理特征，這些特征包括血管內皮細胞損傷、胎盤血管發育不良等。

在臨床妊娠用藥實踐中，甲基多巴有超過40年的歷史，其能夠降低患者腎素活性劑交感神經興奮性達到控制患者血壓的目的，同時甲基多巴還有預防血栓形成和降低血液黏度的作用。拉內洛爾是一種非選擇性的β腎上腺受體阻滯劑，能夠有效阻斷α1受體，能夠對交感神經的過度激活進行顯著抑制，并降低心率，減輕心臟負荷。研究表明，拉貝洛爾與甲基多巴聯合用藥能夠顯著降低患者24h尿蛋白及中心動脈壓，避免胎兒發生胎心異常。

本研究結果表明，拉貝洛爾與甲基多巴聯合使用能夠有效控制妊娠高血壓患者病情，改善血清VEGF與PAPPA水平，改善血流動力學指標。有研究表明，兩種藥物聯用能夠顯著減少心肌做功，降低心肌耗氧量，控制病情。甲基多巴可以激動患者體內α受體，抑制重要臟器交感神經，減少外周血管阻力，抑制腎素活性，最終使患者血壓得到迅速降低。拉貝洛爾能夠與腎上腺素能受體結合，擴張血管，抑制交感神經興奮，釋放和合成兒茶酚胺，快速并持久地降低患者血壓，提高臍血流，不良反應較少，且可以降低產婦子宮血管阻力[11]。

本研究表明，拉貝洛爾與甲基多巴聯用治療妊娠高血壓患者，療效好、不良反應少、安全性高，可以明顯改善妊娠高血壓產婦的臨床預后。