肝移植時代膽管惡性腫瘤的外科治療研究進展

韓冰 顧勁揚

摘 要 近年來，膽管癌的全球發病率持續增高。依據發生部位不同，膽管癌可被分為肝內、肝門部和遠端膽管癌3種亞型，其中肝內和肝門部膽管癌均曾一度被認為是肝移植術治療的禁忌證。不過，隨著醫學和新輔助治療的發展，上述2種亞型膽管癌患者現亦有望接受肝移植術治療了。本文通過文獻復習并結合筆者經驗，就肝移植術在膽管惡性腫瘤外科治療中的應用現狀和研究進展作一概要介紹。

關鍵詞 肝移植術 膽管癌 新輔助治療

中圖分類號：R735.8； R730.56 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）23-0007-05

Progress in surgical treatment of biliary malignant tumors in the era of liver transplantation

HAN Bing， GU Jinyang*（Department of General Surgery， Shanghai Xinhua Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT The incidence of cholangiocarcinoma has been increasing worldwide in recent years. Cholangiocarcinoma can be divided into intrahepatic cholangiocarcinoma （iCCA）， perihilar cholangiocarcinoma （pCCA） and distal cholangiocarcinoma according to the location of the tumors. The two subtypes of cholangiocarcinoma such as iCCA and pCCA which once considered as contraindications of liver transplantation can now be treated by transplantation with the recent development of medical research and neoadjuvant therapy. The application status and research progress of liver transplantation in the treatment of malignant bile duct tumors are briefly introduced in this review based on the literature and our experience.

KEy WORDS liver transplantation； cholangiocarcinoma； neoadjuvant therapy

膽管癌（cholangiocarcinoma）是一種起源于膽道上皮細胞的惡性程度很高的腫瘤，是目前僅次于肝細胞癌的第二高發肝臟腫瘤，且近年來的全球發病率持續增高[1]。依據WHO的腫瘤分類，肝細胞-膽管細胞混合型肝癌亦被歸屬為膽管癌[2]。依據發生部位不同，膽管癌可進一步被分為肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma）、肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma）和遠端膽管癌（distal cholangiocarcinoma）3種亞型，它們在全部膽管癌中所占比例約分別為10%、50%和40%[3]。至今為止，手術切除仍然是所有3種亞型膽管癌的首選治療方案，其中對肝內和肝門部膽管癌需切除受累膽管和肝實質，但對遠端膽管癌主要采用胰十二指腸切除，一般不涉及肝臟。不過，僅有約35%的早期膽管癌患者適宜接受根治性切除術治療[1]。對無法手術切除或進展期肝內和肝門部膽管癌患者，現主要采用吉西他濱聯合絡鉑類藥物的化療方案治療，但療效不佳，患者的中位生存期<1年[4-5]。肝內和肝門部膽管癌均曾一度被認為是肝移植術治療的禁忌證。近年來，對不可切除的肝門部膽管癌患者，采用新輔助治療聯合肝移植術治療獲得良好結果；對肝內膽管癌患者，也已有研究報告，經嚴格篩選患者后進行肝移植術治療亦能使之獲益。

1 肝門部膽管癌

肝門部膽管癌是最常見的膽管癌亞型，其患者接受R0切除術后的5年生存率為20% ～ 40%，而不能進行R0切除患者的5年生存率幾乎為0，他們接受化療、膽總管支架植入和腔內射頻消融等姑息性治療后的中位生存期僅有12個月[6-7]。肝門部膽管癌常規治療方案的療效并不令人滿意。

有研究者曾嘗試進行單純肝移植術治療肝門部膽管癌，結果發現患者術后早期復發率高，生存期短[8-9]。即使在對原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis， PSC）患者進行肝移植術治療時意外發現其亦罹患膽管癌，患者的預后也很差[10-11]，但其中一小部分切緣陰性且無淋巴結轉移的患者可獲長期生存[12]。對手術切除或肝移植術后的肝門部膽管癌患者進行輔助治療，未見有延長患者生存期的療效[13]，而正等待接受肝移植術的肝門部膽管癌患者存在著對有效治療方法的客觀需求，這促進了對此類患者肝移植術前新輔助治療的研究及發展。理論上，進行肝移植術治療不僅能達到根治性切除的目的、避免高劑量放療可能導致的肝功能衰竭，而且還可同時處理PSC等基礎肝臟疾病。

美國內布拉斯加大學率先進行了新輔助治療聯合肝移植術治療肝門部膽管癌患者的研究，其報告有45%的不可切除的肝門部膽管癌患者由此獲得了長期無瘤生存[14]。隨后，美國阿肯色大學、梅奧醫學中心、加利福尼亞大學洛杉磯分校、弗吉尼亞大學和德國耶拿大學等亦相繼開展了新輔助治療聯合肝移植術治療肝門部膽管癌患者的臨床研究[15-19]。其中，梅奧醫學中心制定的適宜接受肝移植術治療的肝門部膽管癌患者標準為：①確診為肝門部膽管癌；②屬不可切除的膽管癌或起源于PSC的可切除的膽管癌；③腫瘤直徑<3 cm；④無肝內、外轉移。對這些肝門部膽管癌患者，在進行肝移植術前采用氟尿嘧啶-卡培他濱化療并聯合放療的方案治療，他們術后1年生存率為88%，5年生存率達82%[16]。Darwish Murad等[20]分析了1993—2010年間在美國接受新輔助治療聯合肝移植術治療的287例肝門部膽管癌患者的預后情況，發現他們術后5年無瘤生存率為65%。2013年，美國器官共享聯合網絡（United Network for Organ Sharing）將經新輔助治療后的肝門部膽管癌患者增補為肝移植術治療的適應證之一。總之，對部分不可切除的肝門部膽管癌患者，采用新輔助治療聯合肝移植術治療可獲非常好的療效，而此應部分歸功于嚴格的患者篩選標準[21]。Resch等[22]利用美國10家臨床中心的肝門部膽管癌患者數據比較、分析了新輔助治療聯合肝移植術和手術切除治療的療效，結果發現與手術切除組相比，聯合治療組的患者年齡顯著更低、合并PSC的患者比例顯著更高、R1切除率和淋巴結/腹膜侵犯率顯著更低，而患者術后并發癥發生率和無瘤生存率則均無顯著差異。但在排除腫瘤直徑>3 cm和淋巴結轉移的患者后發現，聯合治療組患者的生存率顯著高于手術切除組。盡管如此，到目前為止，尚無確切證據證實對新發的可切除的肝門部膽管癌患者采用該聯合治療方案治療的優越性，且肝門部膽管癌患者的年齡、腫瘤大小和淋巴結轉移情況仍是其是否適宜接受肝移植術治療的重要參考標準[23]。

需予指出的是，上述研究大多屬回顧性研究，采用的聯合治療方案也大多是梅奧醫學中心在20世紀80年代提出的治療方案，而新型化療藥物、分子靶向藥物等藥物發展成果卻未在肝移植術前的新輔助治療中得到體現，且前瞻性研究數幾乎為零。在此背景下，筆者等[24]首先通過文獻復習和薈萃分析證實，新輔助治療聯合肝移植術治療膽管癌患者的療效顯著，患者術后1、3和5年生存率分別達83%、65%和57%。隨后（2013年），筆者所在團隊又聯合國內多家移植中心共同啟動了新輔助化、放療聯合肝移植術集束化治療不可切除的膽管癌患者的臨床多中心、前瞻性研究（美國國家臨床試驗注冊號：NCT 02178280）。目前限制該研究開展的主要原因是供體短缺，進一步推進國內器官捐獻工作有助于該研究的順利進行。此外，近年來器官保存技術如常溫機械灌注法等也獲發展，利用這些技術能夠改善邊緣供肝的質量，提高器官利用率，進而緩解器官短缺問題，此亦可能促進該研究的開展。

總之，新輔助治療聯合肝移植術治療有望成為肝門部膽管癌患者的重要治療手段。目前，對肝門部膽管癌患者進行肝移植術治療主要包括以下幾個環節：患者選擇；高劑量新輔助治療；移植術前腫瘤分期；肝移植術；術后隨訪[25]。筆者所在臨床中心的治療過程也是如此：①選擇腫瘤向膽總管遠端侵犯但未超過膽囊管水平、橫向直徑<3 cm、無明確淋巴結和遠處轉移的肝門部膽管癌患者。先進行膽道引流以緩解癥狀，預防或治療膽管炎，增強對新輔助治療的耐受力[26]。關于膽道引流方法，筆者所在臨床中心傾向采用內鏡下鼻膽管引流術，這樣便于進行膽管刷片細胞學檢查甚至熒光原位雜交技術檢測以明確診斷，也便于植入放射性膽總管支架。當然，筆者并不排斥經皮經肝膽管引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage， PTCD），尤是對Bismuth分型Ⅲ型以上的采用內鏡下逆行性胰膽管造影術易造成膽管炎的患者，PTCD是重要的預防和控制膽管炎的方法。②新輔助治療。筆者所在臨床中心多選用卡培他濱聯合放療為主的新輔助治療方案，并定期評估該治療方案的療效。患者對新輔助治療的反應與其預后密切相關。在放療方面，筆者曾嘗試采用125I-膽總管支架，療效令人滿意。③移植術前腫瘤分期。筆者所在臨床中心采用以影像學檢查分期為主、輔以腹腔鏡探查的方法。有研究報告，在等待進行肝移植術過程中，因發現腫瘤轉移或發生門靜脈高壓并發癥而終止實施肝移植術治療的患者比例高達30%[27]。④進行肝移植術。肝移植術過程中應嚴格遵循腫瘤無接觸（no touch）和整體切除（en bloc）原則，同時按照肝門部膽管癌根治性切除術的要求完成淋巴結清掃。術中還需常規活組織檢查16組淋巴結，若結果為陽性，則放棄實施肝移植術。正如其他臨床中心報告的那樣，放療后接受肝移植術治療患者的血管并發癥發生率較接受普通肝移植術治療患者高[28]。⑤術后輔助治療及隨訪。筆者所在臨床中心對術后患者常規采用卡培他濱治療3 ～ 6個療程。在免疫抑制治療方面，采用糖皮質激素快速撤離和低劑量抗排異反應藥物的治療方案。

2 肝內膽管癌

肝內膽管癌是僅次于肝細胞癌的第二常見肝內惡性腫瘤，發病率在全球范圍內呈逐年增高趨勢[29-31]。肝內膽管癌患者接受R0切除術后的5年生存率約為25%[32]，中位無瘤生存期為12 ～ 36個月[33-34]，術后53% ～ 79%的患者會因腫瘤復發而死亡[35-36]，其中83%的復發患者為局部復發，且發生于術后2年內[36]。影響肝內膽管癌患者切除術后無瘤生存期的主要因素包括腫瘤大小、癌灶數、淋巴結受累情況和肝硬化狀況等[34， 37]。

肝內膽管癌也曾一度因其患者接受肝移植術后復發率高、生存期短而被認為是肝移植術治療的禁忌證之一[38-39]。然而，2014年發表的一項多中心回顧性研究顯示，8例肝硬化、但腫瘤直徑≤2 cm的早期肝內膽管癌患者接受肝移植術治療后的5年生存率高達73%[40]。此后一項全球性的多中心隊列研究顯示，15例早期肝內膽管癌患者接受肝移植術治療后的5年生存率為65%，而33例腫瘤直徑>2 cm或有多發癌灶的進展期肝內膽管癌患者接受肝移植術治療后的5年生存率為45%[41]。雖然有一家日本臨床中心聲稱，其對腫瘤直徑≤2 cm、單發癌灶、無淋巴結轉移的早期肝內膽管癌患者進行手術切除治療后，患者的5年生存率為100%，但對多中心數據的合并分析結果顯示，腫瘤直徑≤2 cm、單發癌灶、無血管侵犯的早期肝內膽管癌患者接受切除術治療后的2年生存率僅為60%，并不優于上述肝移植術治療結果。這些研究提示，合并肝硬化的早期肝內膽管癌患者接受肝移植術治療可能有益。

對無肝硬化的不能切除的早期肝內膽管癌患者進行肝移植術治療的研究較少，且多為個別臨床中心的單中心研究。Hong等[42]比較了新輔助治療聯合肝移植術和單純肝切除術治療肝內和肝門部膽管癌患者的療效，結果發現與單純肝切除術組相比，聯合治療組患者的術后5年生存率顯著更高。多因素分析還顯示，肝門部膽管癌、多發癌灶、神經侵犯、未接受新輔助治療甚至接受過根治性切除術治療均為膽管癌患者不良預后的預測因素，而肝內膽管癌即使腫瘤直徑>5 cm也不是其患者預后不良的預測因素[43]。近期，Lunsford等[44]完成了一項新輔助化療聯合肝移植術治療不能手術切除、但無肝外轉移和血管侵犯的局部進展期肝內膽管癌患者的前瞻性研究，其中新輔助化療采用以吉西他濱為基礎的化療方案。研究結果顯示，6例接受新輔助化療和肝移植術治療的患者自被確診至接受肝移植術治療的中位等待時間為26個月，中位隨訪期為36個月，他們術后1、3和5年生存率分別為100%、83.3%和83.3%。3例患者術后復發，中位至復發時間為7.6個月，他們術后1、3和5年無瘤生存率均為50%。在患者術后并發癥方面，僅見1例經非手術治療好轉的腸梗阻和1例接受透析治療的急性腎損傷。該研究雖納入的患者數少，但在一定程度上說明了新輔助治療聯合肝移植術對肝內膽管癌患者的治療價值。筆者曾治療1例不可切除的局部晚期肝內膽管癌患者，先采用腹腔鏡探查和病理學活組織檢查，然后采用卡培他濱聯合外放療的新輔助治療，最后進行肝移植術治療，術后再采用卡培他濱輔助治療6個療程，患者術后2.5年時出現腹腔內腹膜腫瘤復發，目前采用低劑量免疫抑制治療和抗腫瘤治療，腫瘤控制情況尚可，仍在隨訪中。

近年來，筆者等研究發現，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染即乙型肝炎病毒表面抗原陽性是除腫瘤大小、肝功能Child-Pugh分級和淋巴結轉移之外影響肝內膽管癌患者肝切除術后無瘤生存期的獨立預測因素，HBV感染患者肝切除術后的預后優于非HBV感染患者[45]。既往研究表明，HBV感染是肝內膽管癌發生的高危因素[3]。筆者等認為，HBV相關肝內膽管癌有別于肝細胞癌和普通肝內膽管癌，其有自己的特征，包括患者年齡更輕、男性患者居多、常伴甲胎蛋白水平升高和淋巴結轉移少見等[46-47]，其中淋巴結轉移是公認的導致肝內膽管癌患者肝切除術后預后差的主要因素。因此，筆者等[48]建議，在建立肝內膽管癌患者肝移植術納入標準時應充分考慮HBV感染這一因素，以使更多的患者能自肝移植術治療獲益。此觀點亦已得到國外研究者的初步認可，他們還建議應進一步評估抗病毒治療對肝內膽管癌患者肝移植術后預后的影響[49]，筆者所在臨床中心目前正在進行此項工作。

3 結語

綜上所述，肝門部膽管癌目前已被增補為肝移植術治療的適應證之一，但須有嚴格的患者篩選標準并予以規范的新輔助治療，以確保肝移植術療效優于肝切除術。但對肝內膽管癌是否可列為肝移植術治療的適應證，目前仍存爭議，需進行更多的臨床研究甚至前瞻性臨床研究來予以進一步明確。筆者所在臨床中心一直在致力于膽管癌患者肝移植術、特別是HBV感染相關肝內膽管癌患者肝移植術治療的臨床研究，希望通過包括其他臨床中心在內的同仁們的共同努力，推進膽管癌患者肝移植術治療在中國的不斷發展。

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