頭孢硫脒熱分解動力學研究

于帥，程燕，薛富民

(齊魯工業大學(山東省科學院)山東省分析測試中心，山東 濟南 250014)

熱分析是一種測量物質物理化學性質的技術，熱分析動力學則是一種應用熱分析技術研究物質的物理化學性質和化學反應速率及機理的方法[1]。熱分析動力學根據分析方法是基于定溫還是變溫而分為等溫動力學(isothermal kinetics)[2]和非等溫動力學(non-isothermal kinetics)[3-4]，其中，非等溫動力學又包括單升溫掃描速率法和多升溫掃描速率法。由于多升溫掃描速率法具有準確度高等優勢，近年來被更多地應用于熱力學分析過程中[5-6]。熱分析動力學結果是結晶過程中反應器設計和最佳工藝確定的重要評價參數[7]。以Flynn-Wall-Ozawa (FWO)法[8]，Kissinger-Akahira-Sunose (KAS)[9]和 Starink法[10]為代表的多升溫掃描速率(multiple-scan method)法, 也是一種等轉化率方法(isoconversional method)[11],其特點為不涉及動力學方程的條件下獲得較為可靠的活化能Eα，并可以通過比較不同轉化率α下的活化能數值來對熱分解過程的轉化機理的一致性進行核實。近年來，Málek等[12]在總結前人研究的基礎上提出了更為完整和完善的熱分析動力學測定步驟。

頭孢硫脒(cefathiamidine)，CAS號為33075-00-2，化學名稱為(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽，中文名為頭孢菌素18，又稱先鋒素18、仙力素[13]。頭孢硫脒第一代β-內酰胺類抗生素，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、草綠色鏈球菌等具有較好的抗菌作用，為我國最早自主研發的頭孢類抗生素藥物，在國內具有廣闊的市場空間和應用前景[14]。本文針對頭孢硫脒無水物晶體進行了熱分析動力學實驗與計算，采用多升溫掃描速率法中的FWO法、KAS法和Starink法計算得到了熱分解活化能Eα，通過Málek法得到了熱分解動力學的指前因子A以及對應的動力學模型。并利用以上動力學三因子數據，計算得到了藥物的理論貯存期。

1 儀器與材料

1.1 實驗儀器

熱失重分析(thermogravimetric analysis, TG)使用的為NETZSCH公司的熱分析儀(STA449F3)，測試溫度為298～373 K，升溫速率為分別為5、10、15、20 K/min，N2流速40 mL/min，樣品量2～3 mg。樣品進樣前需放置于干燥器中，采用百萬分之一天平進行稱量(Mettler Tolerdo, XSR304/AC)，稱量結束后立即進樣熱失重測定。進樣選用鋁制坩堝，采用標準物質銦進行校準。

1.2 實驗材料

2 方法與結果

2.1 數據處理方法

2.1.1 FWO法

Flynn-Wall-Ozawa方法[8, 15]對化合物熱分解過程的分析可以通過阿侖尼烏斯方程來推導：

,

(1)

其中r是分解反應速率，α是反應轉化率，t為反應時間(s)，A為阿侖尼烏斯指前因子，Eα為反應活化能(kJ/mol)，R為摩爾氣體常數取8.314 J/(mol·K)，T為熱力學溫度(K)，f(α)為反應函數。

對于熱分解反應來說，α表示轉化率：

(2)

其中m0為樣品初始質量(g)，mf為樣品最終質量(g)，mα為分解過程中t時刻的質量(g)。

熱失重測定過程中升溫速率為β：

(3)

阿侖尼烏斯方程可以表示為：

(4)

FWO方程可以表示為：

(5)

2.1.2 KAS法

Kissinger-Akahira-Sunose方程[9]可以表示為：

(6)

其中Tpi為相變峰溫度(K)。

2.1.3 Starink法

在KAS的基礎上，Starink提出了更為精確的Starink方程[10]：

(7)

其中Cconstant為常數項，是Starink方程擬合直線的截距。

2.1.4 Málek法

Málek方法[12]的特點是在不考慮動力學模型的前提下，采用多重掃描速率法求取活化能Eα，然后通過實驗數據和兩個函數特征值確定動力學模型，該方法避開了逐一嘗試動力學方程f(α)的麻煩。Málek方法主要步驟如下：

(1)求取活化能Eα

運用FWO法和KAS法求取活化能并取平均值。

(2)確定動力學模型f(α)

(8)

(9)

式中x=Eα/RT，π(x)為Sinum-Yang提出的溫度積分近似公式：

(10)

根據Y(α)曲線形狀和其極大值處的αm，結合TG-DTG曲線中峰值αp和Z(α)曲線形狀和其極大值處的αp∞的值來確定動力學函數模型f(α)，其推理過程如圖1所示。

圖1 動力學機理判定框圖

(3)計算冪指數n和m

根據表1中常見的動力學模型及式(11)～(13)確定動力學冪指數n和m。

ln[(dα/dt)ex]=lnA+nln [αp(1-α)]，

(11)

m=pn，

(12)

p=αm/(1-αm)。

(13)

表1 Málek法對應動力學模型

(4)計算指前因子A

根據已知的活化能和動力學模型，根據方程計算得到指前因子A：

(14)

2.1.5 貯存期計算

根據熱分解動力學計算得到的數據和公式[16]，計算在不同溫度下的反應速率常數如式(15)所示，由式(16)計算得到藥品pk值與藥品規定貯存期關系。

(15)

pk=-logk

(16)

當pk<7.5時，貯存有效期為1.5～2年；當7.5

2.2 結果分析

2.2.1 熱重分析

頭孢硫脒在升溫速率分別為5、10、15、20 K/min時的TG曲線如圖2所示，在不同升溫速率下熱分解速率不同，升溫速率越慢，熱失重曲線越陡。升到相同的溫度時，升溫速率快的樣品所用的升溫時間較少，固體受熱相對不均勻，難以完全受熱分解，所以熱失重臺階會出現拖后的現象。

從DTG曲線(圖3，DTG峰值自左到右對應的升溫速率逐漸增大)可以看出，曲線在400～500 K只有一個明顯的失重峰，說明該溫度范圍內為同一步失重。一般情況下，熱分解動力學都是以第一個明顯的熱分解峰為研究對象[18-19]。

圖2 頭孢硫脒熱失重曲線

圖3 頭孢硫脒微分熱重曲線

頭孢硫脒在不同升溫速率下的轉化率如圖4所示(從左向右對應的升溫速率逐漸增大)，當升溫速率較快時，晶體的分解溫度要高于升溫速率較慢時的。較慢的升溫速率時，溫度上升到一定值時所用的時間較多，晶體的傳熱更充分，所以在溫度較低時就能充分吸熱而發生分解。

圖4 頭孢硫脒熱分解過程轉化率

2.2.2 FWO法動力學分析

根據FWO方程在相同轉化率對應的溫度與升溫速率的關系，對logβ和1/T作圖(圖5)，根據直線的斜率進行計算可以得到不同轉化率下的活化能值(公式(5))，直線對應的斜率、截距和活化能值如表2所示。隨著轉化率的增大，熱分解活化能逐漸減小，其平均值為109.56 kJ/mol，與轉化率為0.5時的活化能數值(109.05 kJ/mol)接近。

圖5 頭孢硫脒熱分解過程不同轉化率時log β對1/T線性回歸圖

表2 頭孢硫脒不同轉化率時計算得到的熱分解動力學回歸參數及活化能(FWO法)

2.2.3 KAS法動力學分析

表3 頭孢硫脒不同升溫速率對應熱分解溫度

圖6 KAS方程計算活化能擬合曲線

根據KAS方法計算得到的不同升溫速率對應的熱分解峰的峰值如表3所示，隨著TG升溫速率的增大，熱分解峰值的溫度逐漸增大。圖6為ln (β/Tpi2)對1/Tpi作圖的擬合直線，擬合方程為y=-12867x+18.788，R2=0.999 8。由直線的斜率可以計算得到熱分解活化能(式6)，計算得到的平均活化能為106.96 kJ/mol。

2.2.4 Starink法動力學分析

圖7為ln(β/Tpi1.8)對1/Tpi作圖的擬合直線，由直線的斜率可以計算得到熱分解活化能(式7)。根據Starink方法計算得到的平均活化能為107.70 kJ/mol。

圖7 Starink方程計算活化能擬合曲線

2.2.5 Málek法動力學分析

通過多項式對Y(α)-α(圖8a)和Z(α)-α(圖8b)進行擬合，對擬合方程求導可以得到不同升溫速率下的αm和αp∞(表4)，根據動力學機理判斷框圖(圖1)和特征參數值，可以判斷動力學模型為SB(m,n)。計算得到的參數值m=0.241 7，n=0.658 9，根據Málek方法計算得到的Eα=109 kJ/mol，lnA=30.60 s-1，動力學模型為SB(0.241 7, 0.658 9)。

圖8 Y(α)、Z(α)與α關系曲線

表4 頭孢硫脒Y(α)-α和Z(α)-α函數特征參數

2.2.6 貯存期分析

特定溫度下的貯存期如表5所示(式16)，說明頭孢硫脒藥物在273.15 K以下時貯存期可以達到3年以上，應當在低溫下進行保存。

表5 頭孢硫脒特定溫度下反應速率常數與理論貯存期

3 結論

(1)通過TG多升溫速率法測定了頭孢硫脒的熱分解過程。通過FWO法、KAS法和Starink法計算了頭孢硫脒熱分解過程中的活化能值，發現活化能均隨著熱分解轉化率的升高而降低，且FWO法計算值(109.05 kJ/mol)>Starink法計算值(107.70 kJ/mol)>KAS法計算值(106.96 kJ/mol)。

(2)通過Málek方法計算得到了熱分解動力學指前因子和熱分解動力學模型，頭孢硫脒晶體的熱分解動力學三因子分別為Eα=109 kJ/mol，lnA=30.60 s-1，動力學模型SB(0.2417, 0.658 9)；

(3)計算了理論貯存期，頭孢硫脒在273.15 K以下時理論貯存期為3年，頭孢硫脒藥物在室溫下穩定性較差，需要冷藏儲存。