阿比特龍治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌臨床療效及安全性

樓正達 駱俊峰 王偉強 徐 建

前列腺癌是一種起源于前列腺上皮組織的惡性腫瘤，患者被診斷常已中晚期，發生病灶轉移，經治療特別是接受內分泌治療后，絕大多數會由激素敏感性前列腺癌進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC 幾乎是所有前列腺癌進展的必經階段[1]。CRPC經過治療后，幾乎均會進展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），治療頗為棘手。阿比特龍是一類雄激素受體拮抗劑，在體內可轉化成17-α 羥化酶的雄激素生物合成抑制劑，選擇性干預細胞色素P45017（CYP17）酶活性，阻止雄激素的生成[2]。研究發現，mCRPC 患者應用醋酸阿比特龍治療后會產生一些藥物不良反應，如肝功能受損、高血壓等[3]。在我國使用該藥物治療mCRPC 患者的時間還很短，結論不一。本研究應用醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療mCRPC 患者，評估其臨床效果和安全性，為臨床治療提供依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016 年7 月—2018 年2 月浙江省義烏市中心醫院泌尿外科收治的mCRPC 患者84 例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組42 例。本研究經醫院倫理委員會審核通過，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）均采用中國抗癌協會泌尿腫瘤專業委員會《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》中CRPC 診斷標準[4]，患者均出現病灶轉移；（2）血清睪酮＜50ng/dL 或1.7nmol/L；（3）血清總前列腺特異性抗原（tPSA）進展：間隔1 周連續3 次tPSA 上升，且較最低值升高50%，tPSA 升高絕對值＞2ng/mL。排除標準：（1）隱睪、單側睪丸或缺失睪丸等先天缺陷者；（2）合并心、腦、肝、造血系統等嚴重原發性疾病或患有其他癌癥，預計生存期不超過3 個月者；（3）既往接受細胞毒化療或生物療法治療者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組予多西他賽（浙江海正藥業股份有限公司，批號20150827，規格：20mg/0.5mL）75mg/m2，靜脈滴注，每3 周1 次；潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號2015091，規格：5mg/片）5mg，每天2 次，口服。觀察組給予醋酸阿比特龍（比利時，Janssen-Cilag International N.V，批號20160419，規格：250mg/片）1g，1 天1 次，口服；潑尼松服藥方法同對照組；3 周為1 個周期，兩組均連續治療2 個周期[5]。

2.2 觀察指標 分別于治療前后檢測tPSA 和睪酮水平，應用DISA2100 型四導程尿流動力學檢查儀評估患者尿流動力學，最大尿流率（MFR）、剩余尿量（PVR）。應用Karnofsky（KPS）[6]評分評估患者生活質量，總分100 分，分數越高說明生活質量越好。觀察兩組患者不良反應。

2.3 療效標準 參照實體瘤近期療效評價標準[7]：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，PSA＜4ng/mL，且維持時間≥4 周；部分緩解（PR）：腫瘤體積減少≥50%，PSA＜10ng/mL，且維持時間≥4 周；穩定（SD）：腫瘤病灶體積縮小20%～＜50%，PSA 水平下降＜50%；疾病進展（PD）：達不到以上標準或出現新病灶。計算近期有效率（RR）=（CR+PR）/總例數×100%[8]。跟蹤觀察患者1 年，評估無進展生存期（PFS）。

2.4 統計學方法 應用SPSS 21.0 軟件分析數據，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗，P＜0.05 說明差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者一般資料比較 對照組42 例，年齡（64.56±7.09）歲；病程（5.13±0.45）個月；格里森（Gleason）[9]評分≥8 分18例；骨轉移35 例，其他部位轉移7 例。觀察組42 例，年齡（64.72±7.14）歲；病程（5.20±0.54）個月；Gleason評分≥8 分19 例；骨轉移34 例，其他部位轉移8 例。兩組患者臨床一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者臨床療效和PFS 比較[例（%）]

3.2 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者臨床療效和PFS 比較 觀察組患者RR 和PFS 均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

3.3 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿tPSA、睪酮水平比較 治療后，兩組患者血漿tPSA、睪酮水平均降低（P 均＜0.05）；觀察組患者治療后血漿血漿tPSA、睪酮水平均低于對照組（P 均＜0.05），見表2。

表2 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿tPSA、睪酮水平比較（ng/mL，）

表2 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿tPSA、睪酮水平比較（ng/mL，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：多西他賽聯合潑尼松治療；觀察組：醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療；tPSA：總前列腺特異性抗原

3.4 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分比較 兩組患者治療后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分均優于治療前（P 均＜0.05）；觀察組患者治療后血漿PVR 水平低于對照組，血漿MFR 水平和KPS 評分高于對照組（P均＜0.05），見表3。

3.5 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者不良反應比較 兩組患者均未出現嚴重不良反應，對照組患者出現腹瀉2 例，性欲減退和勃起功能障礙4 例，水腫3 例，關節腫脹或不適3 例，不良反應發生率28.57%（12/42）；觀察組患者出現高血壓、心律失常2例，腹瀉2 例，性欲減退和勃起功能障礙3 例，水腫2例，關節腫脹或不適3 例，不良反應發生率28.57%（12/42），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分比較（mL，）

表3 兩組轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分比較（mL，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：多西他賽聯合潑尼松治療；觀察組：醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療；MFR：最大尿流率；PVR：剩余尿量；KPS 評分：卡氏功能狀態評分

4 討論

研究表明，mCRPC 患者盡管血清睪酮已達到去勢水平，但仍可通過腎上腺或腫瘤內等性腺外途徑產生雄性激素，其中CYP17 在雄激素的合成過程中起關鍵作用，能催化孕烯醇酮和孕激素轉化為17 羥化中間體，由CYP17A1 代謝成睪酮的前驅物脫氫表雄酮和雄烯二酮，被17α-羥基類固醇脫氫酶轉化成睪酮及二氫睪酮[10]。其中CYP17A1 是其過程中的關鍵酶，促進合成雄激素所必需的前體產物。目前應用多西他賽細胞毒類化療藥物結合潑尼松等藥物進行治療，依然存在效果不佳難題。

本研究結果顯示，觀察組患者RR 和PFS 結果均高于對照組（P＜0.05）。雄性激素的持續性刺激是前列腺癌進展的主要因素，即使在去勢抵抗性治療后，患者體內的一些細胞仍能分泌雄性激素，導致mCRPC病情進展。醋酸阿比特龍是一種新型的雄激素受體拮抗劑藥物，在體內水解成活性代謝產物阿比特龍。CYP17 在睪丸、腎上腺和前列腺組織均有表達，CYP17 和3β-羥化類固醇脫氫酶/異構酶作為阿比特龍的作用靶點。醋酸阿比特龍能夠選擇性抑制CYP17A1 酶活性，阻斷雄激素的合成，抑制睪酮向雙氫睪酮的轉化，有效阻斷腎上腺來源、腫瘤自身合成以及睪丸來源的雄激素生成，減少雄激素的產生，有效控制前列腺的繼續增長，發揮抗腫瘤作用[1，11]。

mCRPC 患者前列腺結構發生病理變化，前列腺正常的血屏障被打破，引起血液和基質中tPSA 水平升高。mCRPC 患者因癌癥面積的擴大和前列腺體積增大，還影響患者尿流動力學指標，對正常排尿造成影響[12-13]。本研究結果顯示，應用醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療mCRPC 患者，能夠顯著下調患者tPSA、睪酮水平，改善患者前列腺功能。加用非那雄胺能充分發揮兩種藥物的協同作用，降低血管內皮生長因子和低氧誘導因子的表達，抑制癌癥血管組織的形成，能夠控制和阻斷前列腺癌細胞的生長，抑制mCRPC 患者前列腺增大，延緩疾病發展，降低tPSA、睪酮水平，改善患者排尿障礙，減少尿液潴留。非那雄胺具有膀胱疏通作用，間接降低了tPSA 水平[14-15]。研究報道，部分應用醋酸阿比特龍的mCRPC 患者出現不同程度的高血壓、心臟疾病等藥物不良反應，但大部分不良反應并不需要臨床干預[16]。本研究結果也證實，兩組患者不良反應發生率比較（P＞0.05），說明采用非那雄胺治療mCRPC，毒副作用較小，安全性較高。

綜上所述，應用醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療mCRPC 患者，臨床療效較好，安全性好。