阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對學(xué)齡前兒童生長發(fā)育的影響

章小青 吳 琳 柴鳴雷 夏曉青 黃曉芳 王 斌 勵韶珺 朱加進(jìn) 李國方

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是兒科常見病，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，其發(fā)病率在1%～3%[1]。兒童OSAHS 并發(fā)癥主要是生長發(fā)育落后、認(rèn)知障礙、行為異常和心血管疾病等。學(xué)齡前兒童由于生理性淋巴組織增生，OSAHS 發(fā)病率更高，其并發(fā)癥更多見。筆者通過比較不同嚴(yán)重程度的學(xué)齡前非肥胖OSAHS 患兒體質(zhì)量、身高的差異，來研究該病對兒童生長發(fā)育的影響。由于肥胖是OSAHS 的獨立危險因素，故本次研究未將肥胖兒童列入研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013 年9 月—2017 年3 月在杭州市中醫(yī)院兒科經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnogram，PSG）確診的學(xué)齡前兒童OSAHS 患兒244 例，年齡（4.82±1.08）歲，男141 例（57.8%），女103 例（42.2%）。另外隨機(jī)選取同時段于我院體檢的正常兒童30 名納入對照組，均無睡眠時打鼾伴夜間憋氣、白天嗜睡史，年齡（4.92±0.86）歲，男17 名（56.7%），女13 名（43.3%）。

1.2 納入及分組標(biāo)準(zhǔn) 符合2007 版烏魯木齊《兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診療指南草案》[2]標(biāo)準(zhǔn)。OSAHS 是指睡眠時口和鼻氣流停止，但胸、腹式呼吸仍存在；低通氣定義為口鼻氣流信號峰值降低50%，并伴有4%以上血氧飽和度下降和（或）覺醒；呼吸事件的時間長度定義為≥2 個呼吸周期。呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）＞5 次/h 和（或）呼吸暫停指數(shù)（AI）＞1 次/h 為異常，最低動脈血氧飽和度（LSaO2）＜92%定義為低氧血癥。滿足以上兩項指標(biāo)即可診斷為OSAHS。其中：AI＜1 次/h 且AHI＜5 次/h 為無阻塞；LSaO2≥92%為不存在缺氧。根據(jù)OSAHS 嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)分為3 組，其中輕度OSAHS 組78 例，中度OSAHS 組116 例，重度OSAHS 組50 例。見表1。

表1 兒童OSAHS 病情程度判斷依據(jù)

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）肥胖者：體質(zhì)指數(shù)（BMI）大于同年齡同性別BMI 的95 百分位[3]；（2）合并顱面發(fā)育異常者；（3）有神經(jīng)肌肉疾病者；（4）喂養(yǎng)不當(dāng)致生長遲緩者；（5）有嚴(yán)重心肺疾病者；（6）有上呼吸道手術(shù)史者；（7）入院前1 周內(nèi)有上呼吸道感染病史者。

1.4 儀器和方法 PSG 監(jiān)測：使用便攜式多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀（EMBLA，英國），按國際通用標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)連接，進(jìn)行至少7h 的整夜睡眠監(jiān)測，監(jiān)測項目為：腦電圖、眼動圖、鼾聲、口鼻氣流、血氧飽和度、胸腹動、體位變動等指標(biāo)，檢查結(jié)果經(jīng)計算機(jī)軟件分析后由人工校正。

1.5 觀察指標(biāo) 檢測各組患兒的體質(zhì)量、身高，并計算BMI，統(tǒng)計AHI、LSaO2、LSaO2持續(xù)時間（DLSaO2）占監(jiān)測睡眠時間百分比（DLSaO2%）和≥4%氧減指數(shù)（oxygen desaturation index，≥4%ODI）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用n（%）表示。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用單因素的方差分析；呈偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗。正態(tài)分布數(shù)據(jù)相關(guān)性分析采用Pearson 法，并用直線回歸法建立回歸方程；偏態(tài)分布資料相關(guān)性分析采用Spearman法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 對照組30 例，男17 例，女13例，年齡（5.50±0.85）歲；輕度組78 例，男45 例，女33例，年齡（5.48±0.91）歲；中度組116 例，男66 例，女50 例，年齡（5.22±0.89）歲；重度組50 例，男28 例，女22 例，年齡（5.17±0.99）歲。各組間性別構(gòu)成、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），有可比性。

2.2 生長發(fā)育指標(biāo)比較 中重度組患兒體質(zhì)量、身高均低于輕度組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而輕度組與對照組、中度組與重度組患兒體質(zhì)量、身高比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；BMI 兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 健康受試者與三組OSAHS 兒童體質(zhì)量、身高及體質(zhì)指數(shù)比較（）

表2 健康受試者與三組OSAHS 兒童體質(zhì)量、身高及體質(zhì)指數(shù)比較（）

注：OSAHS：兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；BMI：體質(zhì)指數(shù)；與對照組比較，*P＜0.05；與輕度組比較，△P＜0.05

2.3 OSAHS 患兒LSaO2、≥4%ODI、DLSO2%及AHI比較 LSaO2：三組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；≥4%ODI：中度組、重度組均高于輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05），而中度組與重度組間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；DLSO2%：三組兩兩比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05）；AHI：重度組高于輕度組，兩組間差異有統(tǒng)計意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同嚴(yán)重程度OSAHS 患兒不同指標(biāo)比較

2.4 生長發(fā)育指標(biāo)與OSAHS 嚴(yán)重程度指標(biāo)相關(guān)性分析 體質(zhì)量、身高與LSaO2呈正相關(guān)（r=0.146、0.196，P＜0.05），而與AHI、≥4%ODI、DLSaO2%不相關(guān)（P＞0.05）。使用直線回歸法，分別得出體質(zhì)量、身高與LSaO2的回歸方程：體質(zhì)量（kg）=0.057×LSaO2+14.789，（r=0.203，P=0.001）；身高（m）=0.002×LSaO2+0.956，（r=0.157，P=0.013）。因此，LSaO2是唯一同時影響OSAHS 患兒體質(zhì)量、身高的因素。

3 討論

腺樣體、扁桃體肥大是導(dǎo)致兒童上氣道狹窄最重要的因素[4]。受炎癥的影響，扁桃體和腺樣體增生活躍，可能重疊影響氣流通過鼻咽部，由于上氣道狹窄引起通氣不良和異常呼吸運動，誘發(fā)睡眠中的低氧血癥和CO2潴留，導(dǎo)致OSAHS 患兒生長發(fā)育落后。學(xué)齡前期是兒童生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，由于學(xué)齡前兒童常伴有腺樣體和/或扁桃體增生活躍，所以這一時期的兒童易好發(fā)OSAHS。OSAHS 對兒童的影響是多方面的，身高、體質(zhì)量是比較容易被家長發(fā)現(xiàn)的問題。曾勇等[5]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 兒童身高、體質(zhì)量均較正常兒童明顯下降，且隨OSAHS 的改善，患兒身高、體質(zhì)量可追趕至與正常兒童相仿；侯瑾等[6]研究發(fā)現(xiàn)，兒童OSAHS 的治愈可促進(jìn)兒童的生長，推測OSAHS 可能會引起兒童生長發(fā)育遲緩。

本研究對所有入選患兒進(jìn)行PSG 監(jiān)測，以明確兒童OSAHS 的診斷，同時比較了PSG 監(jiān)測結(jié)果與其生長發(fā)育相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果顯示，隨著OSAHS病情的加重，患兒體質(zhì)量、身高均較對照組明顯下降，中重度組患兒體質(zhì)量、身高均低于輕度組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與之前的文獻(xiàn)報道相符[7]。但是輕度組與對照組、中度組與重度組患兒體質(zhì)量、身高比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與文獻(xiàn)結(jié)果不符，原因可能存在于：（1）輕度OSAHS 患兒缺氧程度較輕，對兒童的生長發(fā)育影響不大；（2）重度OSAHS 患兒病例數(shù)遠(yuǎn)小于中度組，且本研究為單中心研究，患兒來源比較單一，可能存在抽樣偏倚。因此，如采取多中心研究、納入更多不同嚴(yán)重程度的患兒，將可能得到更理想的結(jié)果。BMI 兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這與本研究納入患者時排除了肥胖兒童有關(guān)。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患兒體質(zhì)量、身高與LSaO2呈線性相關(guān)，而與AHI、≥4%ODI、DLSaO2%不相關(guān)；究其原因，患兒體質(zhì)量、身高及LSaO2均呈正態(tài)分布，而AHI、≥4%ODI、DLSaO2%均呈非正態(tài)分布。本研究使用直線回歸法得出體質(zhì)量、身高與LSaO2間的回歸方程，提示在學(xué)齡前非肥胖兒童中，LSaO2對生長發(fā)育的影響更大，LSaO2越低，兒童體質(zhì)量、身高受影響越明顯。

兒童OSAHS 引起生長發(fā)育遲緩的病理生理機(jī)制目前尚不明確，目前研究主要集中在生長激素（GH）-胰島素樣生長因子-1（IGF-1）軸。Olmo 等[8]研究了兒童OSAHS 患者中腦組織氧濃度的變化，發(fā)現(xiàn)其與動脈氧飽和度的變化密切相關(guān)。因此，OSAHS 最終導(dǎo)致腦組織缺氧，進(jìn)而使睡眠片段化，破壞正常睡眠結(jié)構(gòu)，使慢波睡眠減少。而生長激素（GH）主要在慢波睡眠期分泌，最終導(dǎo)致GH 分泌減少。周敬靜等[9]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患兒的胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）顯著低于對照組，其水平與LSaO2密切相關(guān)。動物試驗也發(fā)現(xiàn)，間歇缺氧的幼年大鼠IGF-1 及IGFBP-3表達(dá)較正常大鼠低[10]。這些共同導(dǎo)致OSAHS 患兒生長發(fā)育落后。而缺氧改善后，GH、IGF-1 水平可恢復(fù)到正常水平，國內(nèi)多項研究發(fā)現(xiàn)，扁桃體/腺樣體切除術(shù)前后GH、IGF-1 水平，發(fā)現(xiàn)術(shù)后GH、IGF-1 水平明顯升高，患兒的生長發(fā)育也隨之改善[5-6，11]。兒童OSAHS 引起生長發(fā)育遲緩的確切原因及發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。