地特胰島素聯合阿托伐他汀和丹參注射液治療2型糖尿病下肢血管病變中對血流動力學、D-二聚體的影響

鄧舒妮 湯之明 李新玥 陸水英 羅劍靜 許碧夏

1.肇慶醫學高等專科學校內科教研室，廣東肇慶 526020；2.肇慶醫學高等專科學校中醫教研室，廣東肇慶 526020

2 型糖尿病下肢血管病變是糖尿病最嚴重的慢性并發癥之一，其患病率與患者年齡、病程、血糖控制水平以及是否合并高血壓、血脂異常等密切相關。下肢血管病變使糖尿病足潰瘍難以愈合，導致大截肢的最常見原因，其嚴重程度也是糖尿病患者死亡和心腦血管時間發生最顯著的預測因子。地特胰島素是新一代長效胰島素類似物。丹參注射液有效成分提取劑，現代藥理學研究其具有改善血液流變性和微循環作用，其還可抑制由二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，使血小板粘附性降低，對抗血栓形成和抗凝血作用，相關研究證實其對糖尿病血管神經病變有良好改善效果[1]。本文探討地特胰島素分別聯合阿托伐他汀和丹參注射液治療2 型糖尿病下肢血管病變中對血流動力學、D-二聚體的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 ～6 月在醫院內分泌科住院的2 型糖尿病下肢血管病變患者120 例為研究對象。納入標準：（1）均符合糖尿病診斷標準中關于2 型糖尿病的診斷標準[2]。（2）符合下肢血管病變表現。排除標準：其他可能原因所引起的下肢血管病變者；糖尿病酮癥酸中毒、血糖控制不理想或合并嚴重感染者；合并嚴重心肝腎等功能不全者；妊娠或哺乳期患者；惡性腫瘤患者，有藥物禁忌證的。120例患者隨機分為他汀組，丹參組和聯合組三組，每組40 例。他汀組男22 例，女18 例，年齡46 ～71 歲，平均（62.8±8.3）歲；丹參組男21 例，女19 例，年齡45 ～75 歲，平均（63.1±9.1）歲；聯合治療組男24 例，女16例，年齡45 ～73 歲，平均（63.3±8.6）歲。三組患者一般資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。本研究經過醫院醫學倫理委員會同意。

1.2 治療方法

三組均予常規糖尿病飲食，二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，H20023370，規格0.5g）口服，每次0.5g，每天2 次，聯合地特胰島素（諾和諾德公司，丹麥），起始劑量0.1 ～0.2U/kg，睡前皮下注射，每1 ～2 天根據情況調整劑量，至血糖控制良好，并給控制血壓等治療，使血糖、血壓控制在良好狀態。他汀組在基礎治療基礎上給予阿托伐他汀鈣片（美國輝瑞制藥有限公司，J20030047）10mg/次， 口服，1 次/d。丹參組在基礎治療基礎上給予丹參注射液（正大青春寶藥業有限公司，Z33020177）30mL加入到250mL 生理鹽水內靜脈滴注，每天1 次。聯合組在基礎治療基礎上采用阿托伐他汀鈣口服和丹參注射液靜點進行治療，三組均以30d 為1 個療程。

1.3 評價方法

1.3.1 臨床療效[3]（1）痊愈為癥狀消失，癥狀、體征積分或者下肢血管超聲積分下降超過90%，ABI ＞0.9；（2）顯效為癥狀顯著改善，癥狀體征積分或者下肢靜脈超聲積分下降超過70%，ABI ＞0.9，或者ABI 低于0.9 但較之前有所增加；（3）有效為癥狀有好轉，癥狀體征積分或者下肢靜脈超聲積分下降超過70%，ABI ＞0.9，或者ABI ＜0.9 但較之前有所增加；（4）無效為達不到上述標準。

1.3.2 生化指標 分別于治療前及治療后采集空腹肘靜脈血，檢測空腹血糖（FBG）、餐后2h 血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbAlC）、甘油三脂（TG）、血清膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C ）、高密度脂蛋白（HDL-C）、D-二聚體（D-dimer）。

1.3.3 外周動脈疾病指標 分別于治療前、治療1 個月后在安靜狀態下、室溫22 ～27℃、采用美國GEsysteamFive 彩色多普勒超聲儀檢測腘動脈時用俯臥位，檢測足背動脈時用仰臥位測定雙下肢股動脈、腘動脈、脛前動脈、脛后動脈的踝臂指數（ABI，踝部動脈壓與肱動脈壓之間的比值）、趾臂指數（TBI，第一足趾跖骨動脈壓與肱動脈壓之間的比值）等指標進行檢測。本組無失訪患者。

1.3.4 不良反應 觀察記錄治療過程中兩組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 三組臨床療效比較

聯合組臨床療效顯著優于他汀組與丹參組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。聯合組總有效率顯著高于他汀組與丹參組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 治療前后三組血糖水平比較

治療前后三組FBG、2hPBG、HbA1C 組間及組內比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

2.3 治療前后三組ABI、TBI水平比較

治療后三組ABI、TBI 與治療前比較顯著升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）。治療后，聯合組ABI、TBI 顯著高于他汀組與丹參組治療后，差異有統計學意義（P ＜0.05）。治療后他汀組與丹參組ABI、TBI 比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表1 三組臨床療效比較[n（%）]

表2 治療前后三組血糖水平比較

表3 治療前后三組ABI、TBI水平比較

2.4 治療前后三組血脂水平比較

治療后，三組TC、TG、LDL-C 水平顯著低于治療前，HDL-C 顯著高于治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05）；治療后，聯合組TC、TG、LDL-C 水平顯著低于他汀組與丹參組，HDL-C 顯著高于他汀組與丹參組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表4。

2.5 治療前后三組D-二聚體比較

治療后三組D-二聚體水平顯著低于治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05）；治療后聯合組D-二聚體水平顯著低于他汀組與丹參組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；治療后他汀組與丹參組D-二聚體比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表5。

3 討論

糖尿病（diabetes mellitus，DM）的危害主要是并發癥多，近年來我國糖尿病發生率有上升趨勢，嚴重危害我國人民群眾的生命健康安全。下肢血管病變是糖尿病常見并發癥之一，主要表現為動脈粥樣硬化，導致局部缺血，進而發展為肢體發冷，間歇性跛行，甚至靜息痛，發生潰瘍壞死，導致截肢等嚴重后果，嚴重患者的生存質量。糖尿病隨著發病時間的延長，下肢血管并發癥發生率呈逐漸上升的趨勢，尤其是10 年以上的患者，發病率高達66.7%，顯著高于病程在5 年以下及5 ～10 年的患者。長期高血糖水平，導致代謝紊亂，內分泌失調，動脈內皮受到損害，導致動脈粥樣硬化[4-7]。下肢血管病變多以內科藥物治療為主。阿托伐他汀是選擇性羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，降低血漿膽固醇，還能夠增加肝細胞表面LDL-C 的受體數、促進LDL-C 的分解，達到降低LDL-C 的作用。DM 患者甘油三酯升高、高密度脂蛋白下降常見，是患者發生血管病變的獨立危險因素，促進下肢血管病變的發生及發展[8-10]。

表4 治療前后三組血脂水平比較（，mmol/L）

表4 治療前后三組血脂水平比較（，mmol/L）

表5 治療前后三組D-二聚體比較（s，ng/mL）

表5 治療前后三組D-二聚體比較（s，ng/mL）

地特胰島素是可溶性的、長效基礎胰島素類似物，作用平緩且效果可以預見，作用持續時間長，與其他胰島素制劑相比，地特胰島素治療引起的體重增加較少，低血糖的風險較低，可進行更為積極的劑量調整，盡快實現血糖達標。良好的血糖控制是改善2 型糖尿病下肢血管病變的基礎治療。阿托伐他汀是治療高膽固醇血癥、糖尿病合并高膽固醇血癥、混合型血脂異常的常用藥物，能夠顯著降低非致死性心肌梗死的風險，降低致死性和非致死性卒中的風險，降低血管重建術的風險。其對血脂的調節作用有利于相關血管疾病的預防。其能夠降低糖尿病患者主要的心血管事件發生率。丹參注射液為丹參有效成分提取劑，現代藥理學研究其具有改善血液流變性和微循環作用，其還可抑制由二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，使血小板粘附性降低，對抗血栓形成和抗凝血作用，相關研究證實其對糖尿病血管神經病變有良好改善效果[11-13]。丹參可降低血液黏稠度，改善紅細胞壓積。現代藥理顯示，但是能夠激活纖溶酶原-纖溶酶系統，促纖溶作用。丹參中的有效成分還能有抑制血小板功能以及凝血過程。丹參還可抑制血小板源生長因子，血管平滑肌增生，前列腺素類縮血管物質。丹參對血小板的抑制作用可能通過抑制其合成TXA2 合成有關。王榮等[14]研究顯示：常規西醫聯合丹參注射液治療2 型糖尿病下肢血管病變可提高臨床療效，改善血液流變學及相關炎癥指標水平。劉國勝[15]研究認為：2 型糖尿病下肢血管病變患者行丹參注射液治療能夠優化生化指標，并加快下肢動脈的血流速度，可應用于臨床。在本研究中，地特胰島素聯合阿托伐他汀或聯合丹參注射液治療2 型糖尿病下肢血管病變，能顯著改善臨床癥狀及相關實驗室指標，三者聯合時效果要優于分別聯合的治療效果。

綜上所述，地特胰島素聯合阿托伐他汀和丹參注射液治療2 型糖尿病下肢血管病變能顯著D-二聚體水平，改善ABI、TBI 水平，提高臨床療效。