頸動脈內中膜增厚聯合高血壓與新發心腦血管疾病的關系研究

張瑩，杜鑫，李劼，馬琳，張樹華，吳壽嶺

本文局限性：

（1）本研究參與者均是中老年人，在基線時不一定沒有心腦血管疾病（CVD），且年齡對頸動脈內中膜（CIMT）存在影響，今后可擴大納入人群年齡范圍，收錄更多中青年人群信息，完善數據庫內容。（2）既往研究提出，在頸內動脈和頸動脈球部進行的CIMT測量，對CVD有很強的預測作用，本文測量部位選在超聲圖像易清晰顯示的頸總動脈，今后可擴大CIMT的測量范圍，深入研究CIMT不同部位與CVD的關系。（3）本研究職業人群主要為開灤（集團）有限責任公司礦工，女性比例偏少（39.6%），今后應繼續納入不同種族、不同職業人群的CIMT并與其他指標進行聯合，提高危險預測的準確性。

頸動脈內中膜（carotid intima-media thickness，CIMT）增厚和高血壓預示著心腦血管疾病（cardiocerebrovascular disease，CVD）風險增加。高血壓和CIMT增厚的預測效用已有研究，CIMT是CVD風險評估的危險預測因子，與CVD風險相關，迄今已經發表了超過2 000篇文章［1］，CIMT雖然結果穩定，但患者自我監測受限；前瞻性觀察性研究均已證明血壓與CVD之間存在著強烈的、持續的正相關關系［2-3］，血壓雖然容易自我監測，但結果存在變異性［4］。CIMT增厚聯合高血壓對CVD的影響研究較少。本研究由5 440例年齡≥40歲的北方職業人群組成，采用前瞻性隊列研究方法，經過平均6.8年的隨訪，探討CIMT增厚聯合高血壓對新發CVD的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2006年7月—2007年1月開灤總醫院對開灤（集團）有限責任公司職工進行了首次健康體檢，以后每兩年體檢1次。依據2006年1%全國≥40歲人群性別/年齡，每2歲一段，在首次參與體檢的101 510例職工中隨機抽取7 000例中老年（年齡≥40歲），樣本量的計算基于7%事件率的檢測，精度0.7%，α=0.05，應答率假定＞80%。2006年共5 852例同意參加本研究，5 816例基本資料收集完整，但其中376例因既往存在CVD（卒中、短暫腦缺血發作、冠狀動脈疾病史、腦血管病）予以剔除，納入5 440例建立數據庫。2010年對該庫人群行頸動脈超聲檢查，將完成2010年體檢且完成頸動脈超聲檢查者作為本研究對象。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并經開灤總醫院倫理委員會批準（批號：200608）。

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）完成2010年體檢且完成頸動脈超聲檢查者；（2）同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：2010年體檢時存在心肌梗死、腦卒中及腫瘤病史者。

1.3 資料收集

1.3.1 流行病學調查內容、人體測量學指標、生化指標及生活習慣定義見本課題組前期研究［5］。

1.3.2 測量方法及相關定義 CIMT由經過培訓的高年資（≥5年）超聲科醫生應用飛利浦HD-15彩色多普勒超聲診斷儀的高頻探頭（5～12 MHz）進行探查。受試者取仰臥位，頭略偏向對側，探頭沿頸總動脈行上下連續縱、橫切面掃查。依次觀察頸總動脈、分叉處及頸內動脈起始端，在距頸動脈分叉起始約1 cm處測量動脈后壁近端、中間段及遠端的CIMT。1人操作，1人記錄。兩人核對后詳細記錄檢查結果，若結果存在爭議則請其他高年資醫師進行確認，以保證結果的準確性。

CIMT增厚［6］：CIMT取測量部位的最大值進行分析。CIMT增厚定義為CIMT≥1.0 mm。

高血壓［7］：收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg或雖然SBP＜140 mm Hg和DBP＜90 mm Hg但正在使用降壓藥或有高血壓史。

糖尿病：空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L和/或雖然FBG＜7.0 mmol/L但正在使用降糖藥或有糖尿病史。

血脂升高：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.1 mmol/L或正在使用降脂藥。

體質指數（body mass index，BMI）水平：過低：BMI＜18.5 kg/m2；正常：18.5 kg/m2≤ BMI＜24.0 kg/m2；超重或肥胖：BMI≥24.0 kg/m2。

1.4 分組情況 依據患者是否存在CIMT增厚及高血壓進行分組，第一組：CIMT正常（CIMT＜1.0 mm）無高血壓；第二組：CIMT增厚無高血壓；第三組：CIMT正常（CIMT＜1.0 mm）合并高血壓；第四組：CIMT增厚合并高血壓。

1.5 觀察隨訪和終點事件 將完成2010年健康體檢時間作為隨訪起點，以CVD發生為隨訪終點事件，隨訪結束時間為2017-12-31。每年CVD信息自開灤社會保障信息系統獲取，由經過培訓的醫務人員到上述醫院記錄。診斷均由專業醫師根據住院病歷進行確認。

1.6 統計學方法 本研究采用前瞻性隊列研究方法。健康查體及頸動脈超聲檢測數據經統一培訓的專人錄入，通過網絡上傳至實驗室計算機服務器，形成Oracle10.2數據庫；采用SAS 9.4統計軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制CVD累積發病率的生存曲線，累積發病率比較采用Log-rank檢驗；采用多因素Cox比例風險回歸模型分析探討CIMT增厚聯合高血壓對新發CVD的影響。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組一般情況比較 完成2010年度健康體檢及頸動脈超聲檢查者5 236例，排除腦卒中病史者69例，心肌梗死病史者105例，腫瘤病史者32例，最終納入統計分析為5 030例，其中男3 039例，女1 991例；平均年齡為（56.1±12.0）歲。第一組2 245例，第二組411例，第三組1 555例，第四組819例。4組男性比例、年齡、SBP、DBP、CIMT、BMI、LDL-C、FBG、吸煙比例、飲酒比例、合并糖尿病比例、合并血脂升高比例及應用降脂藥、降壓藥、降糖藥比例比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；4組體育鍛煉情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 四組一般情況比較Table 1 Baseline features of four groups divided by CIMT thickening and hypertension prevalence

2.2 4組CVD累積發病率比較 隨訪（6.8±0.9）年，4組CVD累積發病率分別為1.28%、2.96%、5.73%和8.37%；4組CVD累計發病率比較，差異有統計學意義（χ2=96.10，P＜0.001，見圖1）。

圖1 不同分組CVD累積發病率比較Figure 1 Cumulative incidence of CVD in four groups divided by CIMT thickening and hypertension prevalence

2.3 CIMT聯合高血壓對新發CVD影響的多因素Cox比例風險回歸模型分析 以是否存在CVD（0=否，1=是）為因變量，以不同CIMT增厚合并高血壓組（以第一組為對照組）為自變量，校正性別、年齡、BMI、糖尿病、血脂升高、吸煙、飲酒、體育鍛煉之后，進行多因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，與第一組相比，第二、三、四組發生CVD的HR（95%CI）分別是 1.15（0.55，2.37）、3.34（2.15，5.19）、3.16（1.91，5.12），見表2。

表2 CIMT增厚聯合高血壓對新發CVD影響的多因素Cox比例風險回歸模型分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis the association between CIMT thickening combined with hypertension and new-onset CVD

為探究不同性別間CIMT增厚聯合高血壓發CVD影響的差異，經性別分層后重復上述Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，男性：與第一組相比，第二、三、四組發生CVD的HR（95%CI）分別是1.35（0.62，2.94）、3.46（2.04，5.89）、3.29（1.84，5.90）；女性：與第一組相比，第三、四組發生CVD的HR（95%CI）分別是2.53（1.13，5.65）、2.67（0.98，7.31），見表3。

表3 不同性別CIMT增厚聯合高血壓對新發CVD影響的多因素Cox比例風險回歸模型分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of the association between CIMT thickening combined with hypertension and new-onset CVD in different genders

2.4 CIMT增厚聯合高血壓對新發CVD影響的敏感性分析 為了進一步排除降脂藥、降壓藥、降糖藥對CIMT增厚聯合高血壓與新發CVD關聯的混雜影響，分別剔除服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群后，重復Cox比例風險回歸模型，結果顯示：在未服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群中，相對于第一組，第四組發生CVD的HR（95%CI）分別為3.36（2.02，5.59）、3.19（1.19，5.71）、3.59（2.06，6.25），見表 4。

3 討論

2013年，CVD成為世界上最常見的潛在死因，占全球死亡總數的31.5%，而世界上大部分地區仍然無法負擔長期應用有關降脂、降糖及降壓等具有成本效益的藥物［8］。事實證明，探尋預測CVD的低成本新戰略，是目前亟待解決的問題。在眾多的危險因素中，高血壓在CVD的發展中起著重要作用，血壓波動會影響血管內皮細胞的形態、結構和功能以及血管壁通透性，造成血管損傷，促進動脈硬化，導致CVD發生。CIMT是頸動脈粥樣硬化的超聲測量參數，其變化先于動脈斑塊的形成，是動脈粥樣硬化性疾病的早期預測指標［9］。研究表明，超聲測量CIMT可以提供獨立的冠狀動脈風險評估方法［10］。CIMT相對準確穩定，聯合高血壓可能會對CVD的診斷起到增量作用。

累積發病率研究中（圖1），第一組與第二組前2年的發病率并無區別，甚至CIMT增厚組CVD的發病率更低，但大約3年之后，第二組CVD的發病率開始上升，且時間越長，兩組差距越大，CIMT增厚組發病率升高趨勢越明顯。關于CIMT對風險預測貢獻的研究數據相互矛盾。最近一項由14組人群組成的研究顯示，就心肌梗死和卒中而言，CIMT對Framingham風險評分的加性價值很小，然而對處于中度風險的人群，在現有的心血管風險評分中加上平均CIMT，在風險預測方面取得了很小但在統計上的顯著改善［11］。原因可能包括動脈粥樣硬化過程的復雜性和CIMT測量的技術限制［9］。本研究在高血壓組加入CIMT增厚后（第四組），CVD的發病率迅速增高，提示二者聯合可能會影響CVD的預測效能。

經Cox比例風險回歸模型分析，各組新發CVD風險明顯增高，尤其是三、四組，HR分別達到3.34、3.16，較單純CIMT增厚組（HR=1.15）高出近2倍。但單純高血壓組HR高于CIMT增厚合并高血壓組，CIMT增厚并沒有導致CVD風險增加，是否意味著CIMT增厚聯合高血壓與CVD的發生沒有關聯呢？且性別因素會不會對結果產生影響呢？LOBOZ-RUDNICKA等［12］指出，女性CIMT低于男性，45歲以上最明顯，并論證了對性別分組進行單獨分析的必要性。本研究經過性別分層后，各組男性的HR均高于女性，男性CVD風險明顯高于女性，男性CIMT增厚率為14.7%，女性為10.4%，性別差異具有顯著性（P＜0.05）。盡管男性和女性內在調節機制相似，但在分子、細胞和組織水平上存在顯著差異，性別間的生理差異可能導致CVD發病率、患病率和對治療反應的不同。例如男性和女性高血壓患者的交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統和免疫系統激活程度不同。年齡及性激素（雌激素及睪酮）差異，使得絕經前婦女比同齡男性具有更高程度的心血管保護。細胞衰老途徑的不同可能有助于延長婦女壽命，也可能限制高血壓引起的靶器官損害。此外，生活方式和環境因素不同，如吸煙，飲酒、飲食等均對CVD的發生產生影響。有證據表明，女性肥胖和2型糖尿病患者的心臟保護功能喪失［13］。針對CVD的治療策略可以根據性別進行調整，從而改善患者的預后。因此分別確定影響男女CVD的危險因素，可能對制定CVD預防戰略產生重大影響。

GEPNER等［9］研究發現，經過長期隨訪，CIMT對降脂藥及降壓藥遠比頸動脈粥樣斑塊敏感，長期應用降脂藥或降壓藥能對CIMT進行良好控制，尤其是降壓藥。且本研究高血壓納入人群中存在一部分服用降壓藥且血壓正常人群，這些因素可能會影響結果。為此分別刪除服用三種藥物人群，進一步行敏感性分析，結果顯示在刪除服用降壓藥物人群后，高血壓合并CIMT增厚組HR（3.19）高于單純高血壓組（2.49）。CIMT增厚聯合高血壓與CVD的發生存在一定關系，CIMT仍然是一個非常有用的生物標志物，與危險因素和未來終點密切相關。然而，CIMT的改變應該謹慎地加以解釋。CIMT增厚是一個亞臨床動脈硬化指標，并不能直接診斷動脈粥樣硬化性疾病，單純CIMT增厚作用于CVD的發生是一個長期的過程，及早控制CIMT的發展，可降低CVD發生風險。CIMT增厚聯合高血壓比單一傳統危險因素能更好地識別高風險CVD人群，以便更有效地利用資源，提高預防效率。

綜上所述，CIMT增厚聯合高血壓與CVD的發生存在密切關系，可為CVD的預防及監控提供幫助。

作者貢獻：張瑩、杜鑫進行研究設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；李劼進行研究實施、評估、資料收集；馬琳、張樹華、吳壽嶺進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。