非典型Miller Fisher綜合征2例

龔金鋒，蔡桂蘭，王瑞金，黃 光

Miller Fisher綜合征(Miller Fisher syndrome，MFS)是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain Barré syndrom，GBS)的變異型，其以典型的三聯(lián)征為特征：眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和反射減低或消失。非典型MFS是MFS缺乏某些特征的表現(xiàn)形式，臨床發(fā)病率低。筆者總結(jié)分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院2018年3-4月收治的2例明確診斷的非典型MFS患者臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1 病例報(bào)告

病例1：患者男，52歲，因“視物成雙伴頭暈頭痛3 d，加重1 d”入院，10 d前曾上呼吸道感染，自服頭孢類及阿奇霉素治療。既往高血壓病史20余年。入院查體：雙側(cè)瞳孔散大，直徑約5 mm，對(duì)光反射明顯減弱，雙側(cè)眼球上視受限，右眼為著，雙側(cè)眼球外展不充分，左眼為著，雙眼水平復(fù)視，可見左視水平眼震。四肢肌力、肌張力正常，腱反射對(duì)稱正常，雙側(cè)深淺感覺對(duì)稱正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。血常規(guī)：白細(xì)胞10.87×109/L，GR% 81.4%，紅細(xì)胞5.62×1012/L，血紅蛋白177g/L，血小板366×109/L。腦脊液正常。肌電圖正常。頭MRI提示灶性腦白質(zhì)脫髓鞘改變。血標(biāo)本提示抗GQ1b抗體陽性(++)。診斷非典型MFS綜合征，予靜脈甲基強(qiáng)的松龍1 g沖擊治療5 d，患者頭暈頭痛及眼部癥狀明顯緩解，雙側(cè)瞳孔縮小至3.5 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球運(yùn)動(dòng)較前充分，復(fù)視減輕，眼震消失。調(diào)整激素為強(qiáng)的松口服出院。2周后隨診，患者除仍有較輕的水平復(fù)視外，余癥狀基本消失。

病例2：患者女，38歲，因“視物成雙伴頭暈4 d”入院，起病前1周有可疑上呼吸道感染病史。入院查體示左眼上視欠佳，雙眼外展不充分，左側(cè)為著，雙眼上視、下視、左視均有復(fù)視，左視眼震(+)。雙足襪套樣感覺減退。四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)膝腱反射消失，雙側(cè)深淺感覺正常對(duì)稱，指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征陰性。腦脊液白細(xì)胞2.0×106/L，蛋白質(zhì)70.51 mg/ml。肌電圖提示左側(cè)脛后神經(jīng)F波潛伏期延遲。血標(biāo)本提示抗GQ1b抗體陽性(+)。診斷為非典型MFS，予靜脈丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)，治療5 d，患者頭暈及眼部癥狀明顯減輕，雙眼眼動(dòng)較前充分。2周后隨診患者僅有輕微的復(fù)視，但膝腱反射仍消失。

2 討 論

MFS是GBS的變異型，其以典型的三聯(lián)征為特征：眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和反射減低或消失，并在大部分病例中預(yù)后很好[1]，其診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)。在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前4周內(nèi)有感染史、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離及抗GQ1b抗體的存在均被認(rèn)為是高度支持該診斷的特征[2]。在超過90%的MFS患者中可檢測(cè)到抗GQ1b抗體的存在[3]。MFS、伴有眼外肌麻痹的GBS、Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis，BBE)、急性眼肌麻痹(acute ophthalmoplegia，AO)是密切相關(guān)的疾病[2]。抗GQ1b抗體對(duì)這類疾病的診斷具有很高的特異性和靈敏性。該抗體在正常對(duì)照受試者中是不存在的，并且在不伴有眼肌麻痹的患者中也較少被發(fā)現(xiàn)[4,5]。

病例1無反射消失及共濟(jì)失調(diào)，病例2無共濟(jì)失調(diào)，從而導(dǎo)致最開始的診斷困難。第1例不伴有反射消失和共濟(jì)失調(diào)的雙側(cè)AO及瞳孔散大，可考慮的診斷很廣泛，包括腦干損傷(腫瘤、BBE、脫髓鞘性疾病等)、肌無力危象、GBS、MFS和肉毒中毒等，我們通過腦脊液分析、神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)電生理檢查來排除這些病因，抗GQ1b抗體滴度增高證實(shí)了非典型MFS的診斷。第2例患者的臨床表現(xiàn)、上感病史及腦脊液蛋白-細(xì)胞分離提示了MFS的診斷，并通過血清抗GQ1b抗體陽性進(jìn)一步證實(shí)。

眼肌麻痹不伴有共濟(jì)失調(diào)或反射消失，或不伴有任何一者均被認(rèn)為是非典型MFS[6]。不典型MFS包括急性共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病變及不伴共濟(jì)失調(diào)的AO[7]。非常不典型的MFS形式僅表現(xiàn)為孤立的上瞼下垂或瞳孔散大[8]。抗GQ1b或抗GD1b IgG抗體的存在可以支持非典型MFS的臨床診斷。GBS分類專家組于2014年提出了MFS的新分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，該診斷標(biāo)準(zhǔn)采取了核心臨床癥狀及支持特征的表述，提出經(jīng)典型MFS需滿足以下核心臨床癥狀：眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射減低/消失；支持性特征為：血清檢測(cè)到抗GQ1b抗體。對(duì)不具備經(jīng)典三聯(lián)征的患者，如果相關(guān)臨床特征支持(前驅(qū)感染史、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離、血清抗GQ1b抗體陽性)，亦可進(jìn)行診斷。同時(shí)將非典型MFS依據(jù)臨床癥狀分為以下亞型：AO、急性共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病(acute ataxic neurophathy，AAN)、急性眼瞼下垂(acute ptosis，AP)、急性瞳孔散大(acute mydriasis，AM)等；而對(duì)于伴隨肢體無力的患者，則提示MFS與GBS重疊。

GQ1b神經(jīng)節(jié)苷脂在人動(dòng)眼、滑車、外展神經(jīng)的髓外部分的結(jié)區(qū)高度富集[6]。因此，抗GQ1b抗體與這3對(duì)顱神經(jīng)結(jié)區(qū)的磷脂特異性結(jié)合可能是MFS中眼肌麻痹發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。神經(jīng)肌肉接頭(neuro musle junctions，NMJs)也已經(jīng)通過體外研究證明是抗GQ1b抗體的潛在靶標(biāo)之一。據(jù)報(bào)道，結(jié)合NMJs的抗GQ1b抗體可以誘導(dǎo)神經(jīng)末梢釋放大量量化的乙酰膽堿，最終阻斷神經(jīng)肌肉傳遞[10]。MFS中共濟(jì)失調(diào)的發(fā)病機(jī)制尚不是很清楚，一些研究支持共濟(jì)失調(diào)來源于本體感覺[11，12]。肌肉紡錘體或背根神經(jīng)節(jié)受累也可能導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)，并且可能與反射減低/消失有關(guān)，肌肉紡錘體和背根神經(jīng)節(jié)的免疫組化提示抗GQ1b抗體陽性[13，14]。

靜脈應(yīng)用免疫球蛋白是緩解眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)的治療手段[15]。Papanikolaou等[16]報(bào)道了1例急性雙側(cè)眼肌麻痹和瞳孔固定散大的MFS患者在接受靜脈免疫球蛋白治療后10周內(nèi)恢復(fù)。本文病例2在靜脈注射免疫球蛋白后癥狀迅速好轉(zhuǎn)，在治療后兩周僅遺留輕微的復(fù)視及膝腱反射消失。徐和金等[17]對(duì)42例GBS患者應(yīng)用大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，最終治愈10例(23.8%)，有明顯療效18例(42.8%)，有效9例(21.4%)，癥狀無明顯改善5例(11.9%)，從而認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是治療GBS有效的措施之一。本文病例1在應(yīng)用大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后癥狀得到明顯的改善，2周后僅遺留輕微的水平復(fù)視。

綜上所述，非典型MFS是MFS缺乏某些特征的表現(xiàn)形式，需綜合患者臨床特征、血清及腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行臨床診斷，抗GQ1b抗體有助于支持難以解釋病例的診斷，靜脈免疫球蛋白治療可以加快恢復(fù)進(jìn)程，糖皮質(zhì)激素也是有效的治療措施。